L'attuale terapia dei carcinomi della vescica

La maggior parte dei carcinomi della vescica non è invasiva per i muscoli, quindi la vescica può essere conservata. A causa del rischio di recidiva, è necessario un follow-up invasivo del tumore per anni. Dopo la cistectomia con diversione urinaria, occorre prestare attenzione alla funzione renale e all’ipovitaminosi (acido folico, vitamina B12) nel decorso a lungo termine. Il più importante fattore di rischio modificabile del cancro alla vescica è il fumo; i pazienti devono essere aiutati a smettere di fumare. Nel caso di carcinomi della vescica metastatizzati, la palliazione è di solito l’unica opzione – c’è speranza grazie ai nuovi inibitori del checkpoint immunitario.

La maggior parte dei tumori maligni della vescica urinaria alle nostre latitudini sono i classici carcinomi uroteliali. Più rari sono i carcinomi a cellule squamose o rarità come gli adenocarcinomi che originano dall’uraco. Il carcinoma della vescica non è una malattia tumorale frequente, ma nemmeno rara; l’incidenza per 100.000 anni-persona in Svizzera è di 17 negli uomini e 4 nelle donne (850 nuovi casi all’anno negli uomini, 270 nelle donne). Questo a volte ha portato a prestare poca attenzione a questo tipo di tumore negli ultimi anni. Di conseguenza, nessuna strategia terapeutica veramente nuova, sia essa chirurgica, radio-oncologica o medicinale, ha trovato la sua strada nella clinica negli ultimi 20 anni. Per inciso, la maggior parte dei pazienti e dei fumatori non sa che il fumo è il principale fattore di rischio per il carcinoma uroteliale [1].

I carcinomi uroteliali hanno un’alta tendenza alla recidiva dopo la resezione chirurgica, con conseguente complesso e invasivo follow-up. I calcoli dei costi hanno dimostrato che il tumore alla vescica comporta i più alti costi di trattamento per paziente di tutti i tumori in Europa e in Nord America [2]. Sono necessari una migliore educazione dei pazienti, soprattutto dei fumatori, e maggiori investimenti nella ricerca per garantire che questa malattia costosa, debilitante e pericolosa per la vita si manifesti meno frequentemente in futuro.

Terapia del carcinoma della vescica non muscolo-invasivo

I carcinomi vescicali non muscolo-invasivi (NMIBC) comprendono il carcinoma in situ e i carcinomi uroteliali papillari e solidi confinati alla mucosa vescicale. Circa tre quarti dei tumori sono NMIBC al momento della diagnosi. L’obiettivo terapeutico primario nell’NMIBC è quello di preservare la vescica urinaria. A questo scopo, i tumori vengono asportati mediante resezione transuretrale (TUR) per la diagnosi e la terapia (Fig. 1) . Dopo 2-6 settimane, la maggior parte dei tumori istologicamente non muscolo-invasivi viene sottoposta a una post-resezione per confermare la resezione completa e l’assenza di invasione dei muscoli della vescica.

L’instillazione di un agente chemioterapico intravescicale nelle prime ore dopo la TUR può ridurre il tasso di recidiva a 5 anni dei tumori papillari da ben differenziati a moderati del 14% (dal 59 al 45%) [3]. I pazienti con tumori scarsamente differenziati o carcinoma in situ richiedono terapie adiuvanti più intense e più lunghe. La chemioterapia intravescicale ripetitiva ottiene buoni risultati in questo caso, ma è inferiore all’immunoterapia intravescicale con il vaccino vivo contro la tubercolosi BCG (Bacillus Calmette Guérin). L’attivazione del sistema immunitario da parte del BCG avviene inizialmente con instillazioni eseguite sei volte a intervalli settimanali, seguite da una terapia di mantenimento per almeno un anno. La terapia con BCG può ridurre il rischio di recidiva del 32% e il rischio di progressione del 27% ed è quindi una delle immunoterapie di maggior successo utilizzate in clinica [4]. Nel carcinoma in situ, la terapia con BCG è il metodo più efficace per salvare il paziente dalla cistectomia.

Nel caso di tumori scarsamente differenziati, gli esami di follow-up devono essere effettuati per il resto della vita del paziente, a causa del rischio di recidiva e progressione. I metodi rilevanti sono la cistoscopia flessibile ambulatoriale, la citologia del lavaggio della vescica urinaria e i controlli annuali delle vie urinarie superiori con la tomografia computerizzata escretoria [4].

Terapia del carcinoma della vescica muscolo-invasivo

In caso di comprovata invasione della muscolatura della vescica da parte del carcinoma uroteliale (carcinoma della vescica muscolo-invasivo, MIBK), vi è l’indicazione per l’asportazione radicale della vescica con contemporanea linfoadenectomia pelvica. Negli uomini, questo intervento prevede l’asportazione della prostata e delle vescicole seminali; nelle donne, l’asportazione dell’utero e della parete anteriore della vagina. Di norma, la chemioterapia neoadiuvante contenente cisplatino è raccomandata prima dell’intervento chirurgico, se le condizioni generali del paziente lo consentono. Con questo, si può ottenere un miglioramento della sopravvivenza globale dal 45 al 50% [5]. Per la chemioterapia adiuvante, la situazione dei dati è chiaramente positiva solo per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione – per la sopravvivenza globale, la situazione dei dati è ancora poco chiara [6].

Quando si drena l’urina dopo l’asportazione della vescica, si fa una distinzione di base tra procedure continenti e incontinenti. Diverse sezioni del tratto gastrointestinale possono essere utilizzate come drenaggio, per cui l’ileo distale o la regione ileocecale si sono affermati qui. La procedura di diversione urinaria per incontinenti più utilizzata in tutto il mondo è il condotto dell’ileo. La vescica sostitutiva ileale secondo Studer si è affermata in Svizzera come procedura di sostituzione continentale e ortotopica della vescica (Fig. 2). Il riassorbimento dei componenti dell’urina da parte del rispettivo segmento intestinale ileale utilizzato porta all’acidosi metabolica, che potrebbe dover essere corretta. Poiché viene utilizzata una parte dell’ileo distale, la vitamina B12 e l’acido folico devono essere controllati regolarmente e sostituiti se necessario. A causa dell’interruzione della circolazione enteroepatica da parte della sezione dell’ileo eliminata, i pazienti colpiti hanno anche maggiori probabilità di avere calcoli renali di ossalato di calcio. Il monitoraggio regolare della funzione renale è molto importante, soprattutto la diagnosi e il trattamento precoci delle affezioni renali postrenali e l’ottimizzazione dei fattori di rischio interni per l’insufficienza renale.

In alternativa alla chirurgia, la chemioradioterapia è un’opzione per il trattamento curativo del carcinoma in situazioni selezionate [7]. Non esistono studi comparativi tra queste due modalità di trattamento curativo. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per la MIBK è rimasto invariato a circa il 50% per decenni [8]. In questo caso, sono necessari approcci terapeutici avanzati per migliorare la prognosi dei pazienti.

Terapia del carcinoma metastatico della vescica

La terapia del carcinoma uroteliale metastatico è per lo più di natura palliativa e consiste in misure chirurgiche locali palliative (TUR palliativa della vescica, cistectomia palliativa), radiazioni emostatiche (emostatiche), radiazioni delle metastasi e chemioterapia palliativa. C’è una speranza per i pazienti con malattia tumorale progressiva dopo la chemioterapia nei nuovi inibitori del checkpoint immunitario anti-PD1 e anti-PDL1, che hanno raggiunto tassi di risposta notevoli negli studi di fase I e hanno persino portato a remissioni complete in singoli casi [9,10]. Gli studi futuri mostreranno se questi risultati promettenti possono essere confermati in gruppi di pazienti più ampi.

Prevenzione e fattori di rischio

Diversi fattori aumentano il rischio di cancro alla vescica. Il fattore di rischio più importante è il fumo. Numerosi studi hanno dimostrato che i fumatori (sia di sigarette che di pipa) hanno un rischio di cancro alla vescica circa tre volte superiore a quello dei non fumatori. Si ritiene che circa la metà dei pazienti affetti da cancro alla vescica abbia un tumore causato dal fumo.

La misura più importante nella prevenzione del cancro alla vescica è quindi smettere di fumare. Raccomandare e sostenere attivamente la cessazione del fumo è fondamentale anche nella prevenzione delle ricadute per i fumatori attivi. Finora mancano studi prospettici sull’influenza della cessazione del fumo sul decorso oncologico. Studi retrospettivi hanno dimostrato che smettere di fumare nei pazienti con cancro alla vescica riduce il rischio di recidiva di circa il 40% dopo dieci anni [11]. Diverse organizzazioni, molti ospedali e la Lega polmonare svizzera, in collaborazione con le Leghe polmonari cantonali, offrono programmi adeguati per smettere di fumare. Inoltre, è necessario sensibilizzare i medici su questo importante fattore di rischio modificabile. Per esempio, secondo uno studio statunitense, solo il 20% di tutti gli urologi ha sempre informato i fumatori affetti da cancro alla vescica sulla necessità di smettere di fumare [12].

Altri aspetti della prevenzione riguardano principalmente l’esposizione professionale alle sostanze chimiche. Ci sono circa 50 sostanze chimiche conosciute che favoriscono lo sviluppo del cancro alla vescica. Grazie alla moderna sicurezza sul lavoro, oggi non c’è quasi più contatto con la maggior parte delle sostanze cancerogene. Tuttavia, spesso passano decenni tra l’esposizione e l’insorgenza della malattia, per cui anche oggi le persone con una precedente esposizione professionale possono essere maggiormente a rischio.
Altri fattori di rischio per lo sviluppo del tumore alla vescica sono le radiazioni nella parte inferiore del bacino e le infezioni croniche delle vie urinarie. In questi ultimi, tuttavia, di solito si sviluppa un carcinoma a cellule squamose della vescica urinaria.

Letteratura:

Westhoff E, et al: Scarsa consapevolezza dei fattori di rischio tra i sopravvissuti al cancro alla vescica: nuove prove e una panoramica della letteratura. Eur J Cancer 2016; 60: 136-145.
Sievert KD, et al: Aspetti economici del cancro alla vescica: quali sono i benefici e i costi? World J Urol 2009; 27: 295-300.
Sylvester RJ, et al: Revisione sistematica e meta-analisi dei dati dei singoli pazienti di studi randomizzati che confrontano una singola instillazione immediata di chemioterapia dopo la resezione transuretrale con la sola resezione transuretrale nei pazienti con carcinoma uroteliale della vescica in stadio pTa-pT1: quali pazienti beneficiano dell’instillazione? Eur Urol 2016; 69: 231-244.
Babjuk M, et al: Linee guida EAU sul carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo della vescica: aggiornamento 2013. Eur Urol 2013; 64: 639-653.
Witjes JA, et al: Linee guida EAU sul tumore della vescica muscolo-invasivo e metastatico: sintesi delle linee guida del 2013. Eur Urol 2014; 65: 778-792.
Sternberg CN, et al: Chemioterapia immediata rispetto a quella differita dopo la cistectomia radicale nei pazienti con carcinoma uroteliale della vescica pT3-pT4 o N+ M0 (EORTC 30994): uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, intergruppo. Lancet Oncol 2015; 16: 76-86.
James ND, et al: Radioterapia con o senza chemioterapia nel cancro della vescica muscolo-invasivo. N Engl J Med 2012; 366: 1477-1488.
Zehnder P, et al: Esiti oncologici inalterati della cistectomia radicale con linfadenectomia estesa in tre decenni. BJU Int 2013; 112: E51-58.
Elizabeth R, et al: Pembrolizumab (MK-3475) per il cancro uroteliale avanzato: risultati aggiornati e analisi dei biomarcatori da KEYNOTE-012. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl; abstract 4502).
Petrylak DP, et al: Studio di fase Ia di MPDL3280A (anti-PDL1): Dati aggiornati sulla risposta e sulla sopravvivenza nel carcinoma uroteliale della vescica (UBC). J Clin Oncol; 2015; 33 (suppl; abstract 4501).
Rink M, et al.: Impatto del fumo e della cessazione del fumo sugli esiti oncologici nel cancro primario della vescica non muscolo-invasivo. Eur Urol 2013; 63: 724-732.
Bjurlin MA, et al: Assistenza per la cessazione del fumo per i pazienti con cancro alla vescica: un sondaggio nazionale degli urologi americani. J Urol 2010; 184: 1901-1906.
Studer UE, et al: Neoblacca ileale ortotopica. BJU Int 2004; 93(1): 183-193.