La sindrome delle gambe senza riposo è una condizione comune e solitamente cronica, il cui trattamento deve essere adattato di volta in volta con il progredire della malattia. Negli ultimi anni, sono diventati disponibili studi e raccomandazioni sulla terapia a lungo termine che prestano maggiore attenzione all'”aumento”, un effetto collaterale paradossale degli agonisti della dopamina, e quindi danno maggiore importanza agli α2δ-ligandi e in parte agli oppiacei.
La sindrome delle gambe senza riposo (RLS) è una condizione neurologica comune che colpisce fino al 4% della popolazione femminile e il 2% di quella maschile. Anche se la gravità dei sintomi spesso varia da un giorno all’altro e per periodi di tempo più lunghi, la RLS di solito dura tutta la vita. Sebbene rimanga controverso se il disturbo del sonno causato dalla RLS rappresenti un rischio per le malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, l’impatto negativo della RLS grave sulla qualità della vita di chi ne soffre e dei suoi familiari è ben noto.
Diagnosi – pensare ai mimici
Dopo un lungo periodo in cui la RLS era poco conosciuta, la consapevolezza di questa malattia è cresciuta in modo gratificante negli ultimi anni, sia tra i medici che tra i non addetti ai lavori. In questo contesto, è stato anche lanciato un avvertimento sul pericolo della sovradiagnosi, che può portare a prescrizioni di farmaci non necessari e ai relativi costi ed effetti collaterali. L’ultima classificazione dei disturbi sonno-veglia (ICSD-3) affronta questo problema cercando di ottenere una maggiore specificità diagnostica. Come in precedenza, la diagnosi di RLS si basa su quattro criteri clinici obbligatori:
- Sollecitazione a muovere le gambe, spesso associata a sensazioni spiacevoli
- Rinforzo a riposo, cioè in posizione seduta e sdraiata.
- Netto miglioramento durante l’attività fisica
- Intensificazione dei disturbi la sera o durante la notte.
Per fare una diagnosi di RLS, tutti e quattro i criteri devono essere soddisfatti o – poiché la durata dei sintomi può estendersi all’intera giornata con l’aumentare della gravità della malattia – devono essere stati soddisfatti una volta nel corso della malattia. Come quinto criterio altrettanto obbligatorio, è stato aggiunto che la qualità della vita deve essere limitata dall’entità dei disturbi.
Questi criteri diagnostici sono obbligatori ma non specifici per la RLS. I “mimi della RLS”, come artropatie, edema delle gambe, crampi alle gambe o “disagio posizionale” (solo quando si è seduti, non quando si è sdraiati, con sollievo semplicemente cambiando la posizione delle gambe) sono talvolta descritti dalle persone colpite usando termini simili alla RLS, ma di solito possono essere ben differenziati facendo domande specifiche. Nella diagnosi differenziale della polineuropatia (a piccole fibre), occorre ricordare che questa aumenta il rischio di RLS e quindi entrambe le cause di parestesia e di stimolo a muovere le gambe possono esistere in una stessa persona. Nei casi poco chiari, sono utili i risultati di supporto di esami aggiuntivi, come il rilevamento dei movimenti periodici delle gambe durante il sonno (PLMS) e la veglia (PLMW), spesso associati alla RLS, mediante polisonnografia o – più conveniente – mediante l’actigrafia ambulatoriale del piede e, in particolare, la risposta dei sintomi a basse dosi di farmaci dopaminergici. L’anamnesi familiare tipicamente positiva nella RLS idiopatica spesso non è affidabile e la difficoltà ad addormentarsi, sebbene tipica, è troppo poco specifica come criterio diagnostico.
Dopo la diagnosi di RLS sindromica, pochi esami di laboratorio sono solitamente utili per quanto riguarda i fattori che possono scatenare o aggravare la RLS, ad esempio l’insufficienza renale o la carenza di ferro.
Chi ha bisogno di un trattamento?
Non tutte le persone che soddisfano i criteri diagnostici per la RLS hanno bisogno di farmaci. Un grado di disagio che richiede un trattamento si presume di solito quando i sintomi sono presenti per almeno due o tre giorni alla settimana e compromettono chiaramente la qualità di vita del paziente. Sono disponibili diverse scale per valutare la gravità della malattia, che permettono di valutare in modo molto importante il decorso della malattia. La Scala Johns Hopkins (Tab. 1) è adatta alla pratica, perché dovrebbe anche essere in grado di rilevare l’aumento in una fase iniziale.
In primo luogo, gli stimolanti e i farmaci che provocano la RLS devono essere identificati ed evitati, se possibile (Tab. 2). Gli antidepressivi possono aumentare la RLS fino al 10% dei casi (soprattutto la mirtazapina [Remeron®]), ma circa il 70% dei pazienti con una comorbidità di RLS e depressione ne trae beneficio. Il trattamento causale è possibile soprattutto per la RLS secondaria come conseguenza della carenza di ferro. Sebbene non sia ancora stato chiarito in modo definitivo quali pazienti con RLS traggano beneficio dalla sostituzione del ferro, questa è raccomandata con una ferritina <50-75 μg/l. Se i preparati orali determinano un aumento insufficiente della ferritina o sono mal tollerati, la somministrazione di ferro per via endovenosa è un’alternativa.
La terapia farmacologica dei movimenti periodici delle gambe durante il sonno (PLMS) senza la presenza contemporanea di disturbi RLS nello stato di veglia, sotto il concetto di “disturbi periodici delle gambe” (PLMD), deve essere effettuata solo con grande cautela, con dosi ridotte di farmaco e sotto stretto monitoraggio dei disturbi soggettivi come stanchezza, sonnolenza o insonnia, in modo da evitare in ogni caso l’aumento.
La scelta del primo farmaco
Se non è possibile ottenere un miglioramento sufficiente con le misure elencate, sono disponibili diverse classi di farmaci per il trattamento della RLS (scheda 3) . La scelta del farmaco dipende dalla gravità e dalla frequenza dei sintomi, dalle comorbidità e dai potenziali effetti collaterali del farmaco (scheda 4).
I più noti sono i vari agonisti della dopamina (DA), che oggi sono probabilmente i più comunemente prescritti, mentre la L-DOPA può essere raccomandata solo raramente per sintomi RLS molto lievi e intermittenti.
L’efficacia a breve termine della DA è stata dimostrata da diversi studi. Di solito sono una buona scelta, soprattutto per i pazienti che hanno bisogno di un farmaco solo occasionalmente – ad esempio, quando vanno a teatro la sera. Poi, per esempio, si può assumere un DA a breve durata d’azione (pramipexolo, ropinirolo) da una a due ore prima dei sintomi previsti.
I dubbi sul successo a lungo termine dei dopaminergici sono diventati sempre più attuali a causa della non rara perdita di efficacia e dell’effetto collaterale più importante e purtroppo relativamente comune, l’aumento. Oltre agli effetti collaterali che di solito sono facili da riconoscere, come la nausea, la sonnolenza diurna con il pericolo di microsonno o addirittura l’insonnia, prima di iniziare la terapia e durante le visite di controllo, i pazienti devono essere particolarmente consapevoli dei disturbi del controllo degli impulsi, spesso non riconosciuti, come l’alimentazione incontrollata, lo shopping e il gioco d’azzardo, ma anche l’ipersessualità.
Recentemente, quindi, alcuni esperti hanno raccomandato gli α2δ-ligandi (pregabalin e gabapentin) come farmaci alternativi di prima linea. Soprattutto per i pazienti con disturbi del dolore in comorbidità, ad esempio nel contesto della polineuropatia, il loro uso primario ha comunque senso. Il pregabalin può essere raccomandato anche per il disturbo d’ansia generalizzato in comorbidità, che è comune nella RLS. Questi farmaci sono anche associati a effetti collaterali comuni, ma solitamente reversibili, come sonnolenza, vertigini e aumento di peso. In uno studio comparativo di un anno con pregabalin e pramipexolo, il pregabalin è stato interrotto più spesso a causa degli effetti collaterali, sebbene l’efficacia fosse paragonabile.
Nel decorso naturale della RLS, ci sono sempre anche fasi spontanee con sintomi minori, motivo per cui la farmacoterapia consolidata dovrebbe essere interrotta in via sperimentale in un paziente senza sintomi o con pochi sintomi.
Se i pazienti vengono ricoverati in ospedale o in una casa di cura, consigliamo loro di scaricare il foglio informativo per il ricovero ospedaliero dal sito web www.restless-legs.ch e di sottoporlo ai medici e al personale infermieristico responsabili.
Quando il trattamento non funziona più
Se un paziente con RLS sperimenta una riacutizzazione dei sintomi dopo un trattamento farmacologico precedentemente efficace, la prima cosa da ricercare sono i cambiamenti comportamentali e le malattie concomitanti che potrebbero esacerbare la RLS. La riduzione dell’attività fisica, l’aumento del consumo di alcol o l’insonnia per altri motivi (ad esempio, stare sdraiati troppo a lungo) possono aggravare la RLS. I farmaci prescritti di recente o l’interruzione di un farmaco oppiaceo assunto per lungo tempo sono altre cause di deterioramento. Come per la diagnosi iniziale, la carenza di ferro deve essere ricercata di nuovo.
I pazienti che assumono farmaci dopaminergici devono essere considerati per la possibilità di un aumento, la cui incidenza annuale è di circa il 10% nei pazienti in trattamento a lungo termine. Si tratta di una recidiva o di un rapido peggioramento dei sintomi della RLS in corso di terapia nell’arco di poche settimane, in cui i sintomi compaiono sempre più presto nel corso della giornata, si verificano dopo un periodo di latenza più breve a riposo (dopo essersi seduti o sdraiati) e coinvolgono anche regioni del corpo precedentemente non interessate, come le braccia. Oltre alla durata del trattamento, la dose elevata e gli aspetti farmacocinetici (più comuni con le preparazioni a breve durata d’azione, soprattutto la L-DOPA) e la ferritina bassa possono favorire lo sviluppo dell’aumento. Come misura preventiva, ha quindi senso evitare dosi elevate di farmaci dopaminergici e, al massimo, utilizzare forme galeniche ad azione prolungata.
Se l’aumento si verifica con un DA a breve durata d’azione, si può fare un tentativo iniziale di controllare i sintomi che si verificano all’inizio della giornata, distribuendo la dose totale invariata su più dosi (cioè sempre all’inizio della giornata). Un’altra opzione è quella di passare a una forma a rilascio prolungato di pramipexolo o ropinirolo, o alla DA rotigotina, che viene applicata per via transcutanea e quindi è efficace per tutto il giorno; quest’ultima occasionalmente causa intolleranza cutanea oltre ai consueti effetti collaterali della DA. L’aumento della dose giornaliera di DA porta a un sollievo a breve termine dei sintomi, ma aumenta l’aumento a lungo termine, cosa che dovrebbe essere segnalata anche alle persone colpite.
Se queste misure non portano al successo, si deve passare a un’altra classe di sostanze, principalmente un α2δ-ligando. Poiché l’interruzione dei farmaci dopaminergici aggrava la RLS a breve termine, il farmaco alternativo deve essere dosato fino all’intervallo raccomandato prima di ridurre gradualmente il DA.
Infine, come dimostrato nel 2013 in uno studio più ampio con ossicodone/naloxone, gli oppiacei, compreso il metadone, sono un’opzione per i pazienti la cui RLS non può essere trattata adeguatamente con DA e α2δ-ligandi (da soli o in combinazione). Oltre ai rischi di dipendenza e di sovradosaggio, che sono rilevanti anche nell’uso di oppiacei per altre indicazioni, dal punto di vista della medicina del sonno, va sottolineata in particolare la possibile intensificazione di un disturbo respiratorio associato al sonno. In generale, l’uso a lungo termine di oppiacei per la RLS deve essere discusso con uno specialista.
Il trattamento della RLS durante la gravidanza, che purtroppo è spesso accompagnata da un aumento dei sintomi, rimane difficile. Sia i leganti DA che quelli α2δ non devono essere utilizzati in questo periodo. La sostituzione di una carenza di ferro è di particolare importanza in questo caso.
Sebbene i dati a lungo termine siano ancora scarsi, la maggior parte dei pazienti con RLS può essere aiutata a lungo termine con i farmaci oggi disponibili. Tuttavia, si verificano corsi gravi con resistenza alla terapia. Oltre a una buona collaborazione tra i fornitori di cure primarie e gli specialisti, anche il supporto dei gruppi di auto-aiuto può essere prezioso per le persone colpite (www.restless-legs.ch).
Ulteriori letture:
- Allen RP, et al: Confronto tra pregabalin e pramipexolo per la sindrome delle gambe senza riposo. N Engl J Med 2014; 370(7): 621-631.
- Garcia-Borreguero D, et al: Il trattamento a lungo termine della sindrome delle gambe senza riposo/malattia di Willis-Ekbom: linee guida basate sull’evidenza e indicazioni di consenso clinico sulle migliori pratiche: un rapporto del Gruppo di studio internazionale sulla sindrome delle gambe senza riposo. Sleep Med 2013; 14: 675-684.
- Sateia M: Classificazione internazionale dei disturbi del sonno. Terza edizione. Accademia americana di medicina del sonno 2014. ISBN: 0991543416.
- Trenkwalder C, et al, Gruppo di studio RELOXYN: Ossicodone-naloxone a rilascio prolungato per il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo grave dopo il fallimento del trattamento precedente: uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo con un’estensione in aperto. Lancet Neurol 2013; 12: 1141-1150.
PRATICA GP 2016; 11(1): 7-11
