Le malattie autoimmuni come causa dell’anemia

L’anemia è un evento comune nell’assistenza medica di routine, le cui cause possono essere molteplici. L’anemia si riferisce a una riduzione dei livelli di emoglobina e di ematocrito. Il valore di cut-off dell’emoglobina per le donne adulte è <12 g/dl (<7,44 mmol/l) e per gli adulti maschi <13 g/dl (<8,06 mmol/l). In questo articolo si analizzeranno più da vicino le malattie autoimmuni, in particolare come causa di anemia.

L’anemia è un evento comune nell’assistenza medica di routine, le cui cause possono essere molteplici. L’anemia si riferisce a una riduzione dei livelli di emoglobina e di ematocrito. Il valore limite dell’emoglobina è <12 g/dl (<7,44 mmol/l) nelle donne adulte e <13 g/dl (<8,06 mmol/l) negli uomini adulti. Per l’ematocrito, il valore di cut-off è stato fissato a <38% per le donne adulte e <42% per gli uomini adulti [1]. Un’ulteriore classificazione viene fatta in base al volume medio dei globuli rossi (MCV) e all’emoglobina corpuscolare media (MCH). In questo articolo si analizzeranno più da vicino le malattie autoimmuni, in particolare come causa di anemia.

Anemia microcitica ipocromica

La causa più comune di anemia ipocromica microcitica è l’anemia da carenza di ferro (IDA). La carenza di ferro da accumulo deve essere distinta dall’eritropoiesi da carenza di ferro e dall’anemia da carenza di ferro (Tab. 1). La misurazione della transferrina (TF), della saturazione della transferrina, del recettore solubile della transferrina (sTfR), della ferritina e dell’indice di ferritina serve a classificare lo stadio attuale e aiuta a chiarire le diagnosi differenziali. Un valore di ferritina abbassato è tipico e molto sensibile per una carenza di ferro anche in fase iniziale. Tuttavia, la ferritina appartiene alle proteine della fase acuta e può essere elevata soprattutto nell’infiammazione cronica. La terapia per l’eritropoiesi da carenza di ferro o per la carenza di ferro manifesta consiste nell’eliminazione delle cause e nelle sostituzioni di ferro per via orale o endovenosa. Una terapia di successo mostra un aumento dei livelli di emoglobina e di reticolociti dopo solo una settimana. La formula di Ganzoni può essere utilizzata per stimare il fabbisogno di ferro necessario (Fig. 1) [2].

La diagnosi differenziale dell’anemia ipocromica microcitica può includere l’anemia infiammatoria (ACD) e può anche essere combinata con l’anemia da carenza di ferro. Particolarmente utile per distinguere la carenza di ferro e l’ACD è la misurazione del recettore solubile della transferrina. Questo valore è un marcatore dell’eritropoiesi, che tuttavia non viene influenzata dall’infiammazione cronica [3].

Dal punto di vista fisiopatologico, l’ACD è caratterizzata da un aumento del rilascio di epcidina dal fegato, innescato da varie citochine (tra cui IL-6, IL-1β). L’epcidina si lega al trasportatore transmembrana del ferro (FP1) e quindi impedisce l’assorbimento del ferro per via enterale. Inoltre, c’è una maggiore ritenzione di ferro intracellulare nei macrofagi. Segue la fagocitosi degli eritrociti vecchi e danneggiati da parte dei macrofagi, senza tuttavia riciclare il ferro.

Un’altra causa è la ridotta efficacia della cascata di segnalazione legata a JAK/STAT sul recettore dell’eritropoietina, che viene inibita da IL-1 e TNF, tra gli altri (Fig. 2) [4]. A causa di questa fisiopatologia, il trattamento della malattia autoimmune con conseguente riduzione dell’attività infiammatoria dovrebbe essere il primo passo terapeutico. I pazienti con anemia combinata da carenza di ferro e ACD beneficiano dell’integrazione di ferro. Il livello di epcidina può essere utilizzato per aiutare a decidere l’integrazione di ferro per via orale o endovenosa. Tuttavia, non è uno strumento di misurazione definitivo [4,5]. In uno studio randomizzato, è stata dimostrata la non inferiorità dell’integrazione di ferro per via endovenosa rispetto a quella orale nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale in remissione o con attività lieve [6]. Oltre all’integrazione di sali di ferro(II), che spesso può causare problemi gastrointestinali, anche l’integrazione orale di ferro(III) maltolo è ora efficace e approvata [7].

Anemia normocromica normocitica

Nell’anemia normocromica normocitica, può essere utile la misurazione della conta dei reticolociti. Per esempio, può essere elevato nell’emorragia subacuta o nell’emolisi. Un basso numero di reticolociti non esclude l’emolisi e dipende dalle riserve di ferro, dalle infezioni o dalle reazioni autoimmuni contro le cellule progenitrici ematopoietiche nel midollo osseo. La misurazione del Bone Marrow Responsive Index (BMRI) è utile per la differenziazione [8].

I parametri di emolisi (Tab. 2) devono essere utilizzati per diagnosticare l’anemia emolitica. In particolare, se si sospetta un’anemia emolitica microangiopatica, è necessario determinare i frammentociti (Fig. 3) . Una suddivisione delle anemie emolitiche può essere fatta in anemie emolitiche corpuscolari ed extracorpuscolari.

Le anemie emolitiche autoimmuni (AIHA) appartengono alle anemie extracorporee. Esistono diversi criteri diagnostici per l’AIHA. In una SLR, il criterio più comunemente utilizzato per un’AIHA è “anemia emolitica con test diretto dell’antiglobulina positivo ed esclusione di altre cause” [9]. Dal punto di vista fisiopatologico, nell’AIHA si verifica una risposta immunitaria contro gli antigeni dei globuli rossi autologhi [10]. La distinzione tra una forma primaria e una secondaria è incoerente. Tuttavia, la forma primaria viene solitamente definita idiopatica [9]. Più in dettaglio, gli anticorpi del calore si distinguono dagli anticorpi del freddo (Tab. 3) . Raramente, ci sono anche AIHA miste, emoglobinuria parossistica da freddo (PCH/AIHA di tipo Donath-Landsteiner) e AIHA atipica. Gli anticorpi freddi con una causa linfoproliferativa sono talvolta indicati in letteratura come “malattie da aglutinina fredda” (CAD). Gli anticorpi anti-freddo nel Lupus Eritematoso Sistemico (LES), nella polmonite da micoplasma, nell’infezione da EBV o in un linfoma aggressivo sono talvolta indicati come “sindrome da agglutinazione fredda” (CAS) [9].

Gli anticorpi freddi sono di tipo IgM e sono per lo più diretti contro l’antigene “I” o “i” degli eritrociti. I legami avvengono attraverso le forze di van der Waals e i legami di idrogeno, che sono più frequenti alle temperature più fredde, tenendo conto del movimento molecolare browniano. Gli anticorpi anti-calore sono per lo più di tipo IgG e diretti contro il complesso di Rhesus o l’antigene della glicoforina. Dal punto di vista cellulare, uno squilibrio delle cellule T regolatorie CD4+/CD25+, l’aumento dell’attività delle cellule TH17, il mimetismo molecolare e le “specie reattive dell’ossigeno” (ROS) sono discusse come cause dell’AIHA [11].

Dal punto di vista diagnostico, è necessario un test diretto dell’antiglobulina (DAT) se si sospetta l’AIHA. Rileva le immunoglobuline (soprattutto IgG, raramente anche IgM, IgA o C3d in modo condizionato) sulla membrana degli eritrociti. Nel 5-10% delle AIHA, il DAT può essere ancora negativo [11]. I valori di cut-off per i titoli anticorpali a freddo sono definiti in modo diverso, ma di solito sono compresi in un intervallo tra 64-500 (a 4 °C) [9].

Una biopsia del midollo osseo deve essere eseguita soprattutto nei casi di AIHA con una causa non chiara, in particolare nei casi di età avanzata (>60 anni), sintomatologia B, epatosplenomegalia o citopenie nel sangue periferico, al fine di escludere una causa emato-oncologica.

Il trattamento dell’AIHA dipende dal tipo di anticorpo e dalla gravità. L’integrazione di acido folico è raccomandata a tutti i livelli di gravità. L’AIHA grave con anticorpi anti-calore viene trattata prima con metile o prednisolone. La prevenzione dal freddo nell’AIHA con anticorpi anti-freddo deve essere considerata come profilassi primaria. Nell’AIHA grave con anticorpi freddi, può essere somministrata una terapia con rituximab. La plasmaferesi ha solo un beneficio temporaneo e deve essere riservata ai modelli di malattia gravi. I moderni approcci terapeutici consistono nel bloccare il sistema del complemento, il recettore dell’IL-2, la fosfatidilinositolo 3-chinasi o l’asse mTOR [11].

Il LES, in particolare, può portare all’anemia emolitica con anticorpi anti-calore. Per l’AIHA lieve, di solito è sufficiente un’iniezione di prednisolone per via orale; per l’AIHA grave, deve essere somministrata una terapia con metilprednisolone per via endovenosa o una maggiore immunosoppressione con rituximab, azatioprina, micofenolato mofetile (MMF) o ciclofosfamide [12]. Una revisione sistematica della letteratura ha anche dimostrato che i pazienti con LES e sindrome antifosfolipidica hanno un rischio aumentato di 2,8 volte di anemia emolitica [13].

Un’altra causa di anemia extracorporea è l’anemia emolitica microangiopatica (MAHA). Clinicamente, oltre all’emolisi, si verificano trombocitopenia e frammentociti come conseguenza dei microtrombi che si sono formati. Un sottotipo di MAHA è la microangiopatia trombotica (TMA), che può essere suddivisa in porpora trombotica trombocitopenica (TTP), TMA associata a infezioni e TMA mediata dal complemento (CM-TMA) (Fig. 4). Dal punto di vista diagnostico, è necessario determinare l’ADAMTS13, che è diminuito nella TTP. La determinazione dei batteri produttori di shigatossina (tra cui O157:H7, Shigella dysenteriae tipo I) nelle feci può essere utile per diagnosticare la TMA indotta da shigatossina (chiamata anche ST-HUS). Molto più raramente, l’infezione da pneumococco può anche portare a una TMA associata all’infezione [14]. La determinazione di diversi fattori del complemento e degli anticorpi contro il fattore H può essere utile nella CM-TMA. Tuttavia, un livello normale di fattori del complemento non esclude la CM-TMA. L’anticorpo monoclonale ricombinante C5 eculizumab è disponibile a livello terapeutico per la CM-TMA. La terapia della TTP consiste nell’immunosoppressione con prednisolone o metilprednisolone, rituximab e il frammento anticorpale vWF caplacizumab [15]. In caso di TMA associata a un’infezione, viene somministrata una terapia di supporto. Ci sono casi riportati di un possibile beneficio della plasmaferesi con sostituzione dell’albumina [16].

In modo diverso, la MAHA può essere causata anche da alcune malattie autoimmuni. Il termine per la MAHA indotta da autoimmunità non è uniforme. Tra gli altri, viene utilizzato anche il termine TMA autoimmune-indotta. Il lupus eritematoso sistemico può essere la causa di TMA/MAHA, questo è stato dimostrato in particolare nella nefrite lupica. Le manifestazioni fisiopatologiche comprendono l’iperattivazione del complemento nei percorsi classici e alternativi della cascata del complemento. Il deposito renale di C4d e la riduzione dei livelli sierici di fattore H sembrano essere associati a una prognosi renale sfavorevole [17]. Esistono rapporti di casi sull’uso di eculizumab, ma alcuni di essi non hanno potuto essere replicati [18]. La terapia immunosoppressiva intensificata con metilprednisolone, MMF o ciclofosfamide è spesso utilizzata come alternativa [17]. Raramente, la sindrome antifosfolipidica catastrofica (CAPS) può accompagnare la TMA renale. La tripla terapia composta da glucocorticoidi, anticoagulazione e plasmaferesi o immunoglobuline mostra un miglioramento della sopravvivenza [19,20].

La sclerosi sistemica con crisi renale può presentarsi clinicamente con emolisi e trombocitopenia e frammentociti [21]. In questo caso, è necessario un chiarimento diagnostico differenziale di altre cause di MAHA. In generale, una biopsia renale per distinguere tra le diverse cause di TMA non è utile e non ha alcuno scopo.

Anemia macrocitica ipercromica

Una possibile causa dell’anemia macrocitica ipercromica nei pazienti in terapia con metotrexato è, oltre a una carenza nutritiva, l’errata o mancata assunzione di acido folico con conseguente carenza di acido folico. Una sostituzione di acido folico (il giorno successivo all’assunzione di metotrexato) e l’educazione sulla modalità d’azione del metotrexato sono di solito sufficienti a questo scopo.

Pancitopenia

Un caso particolare di anemia è la pancitopenia immuno-mediata nelle malattie autoimmuni. Il lupus eritematoso sistemico, sebbene raro, può presentarsi con pancitopenia (di solito anche alla diagnosi iniziale). Meno comunemente, anche le malattie autoimmuni come la sarcoidosi, la sindrome di Sjögren, la sclerosi sistemica o l’artrite reumatoide possono portare alla pancitopenia immuno-mediata, ma di solito si presentano più come monocitopenia o bicitopenia. Oltre a una malattia emato-oncologica o a una causa infettiva, una causa tossica legata ai farmaci, dovuta a metotrexato, ciclofosfamide, azatioprina o altre sostanze, deve essere sempre considerata per la diagnosi differenziale. La pancitopenia periferica nel LES può verificarsi anche con un coinvolgimento di altri organi, come la polisierosite, la nefrite lupica, l’artrite, il coinvolgimento del SNC, la splenomegalia o il coinvolgimento cutaneo. L’aspirazione del midollo osseo deve essere eseguita nei casi non chiari e mostra classicamente un quadro ipocellulare con necrosi del midollo osseo nel LES [22]. Una rara complicanza pericolosa per la vita del LES è la sindrome da attivazione macrofagica (HLH-MAS). Livelli di ferritina molto elevati si verificano classicamente in questo caso e sono espressione di un’aumentata attività autoinfiammatoria. La mielofibrosi indotta da autoimmunità è una rarità e dovrebbe quindi essere diagnosticata solo dopo l’esclusione di una malattia emato-oncologica [23].

Dal punto di vista terapeutico, l’immunosoppressione è il trattamento principale per la pancitopenia immuno-mediata dovuta al LES. Si raccomanda una terapia a breve termine con prednisolone e terapie immunomodulanti di base con idrossiclorochina, MMF o azatioprina [24,25]. Nella malattia persistente, la terapia con ciclofosfamide, rituximab, belimumab o anifrolumab può essere somministrata [24–26].

Letteratura:

1. Herold G: Medicina interna 2021; 32.
2. Ganzoni AM: Ferro-destrano per via endovenosa: possibilità terapeutiche e sperimentali. Schweiz Med Wochenschr 1970; 100(7): 301-303.
3. Elstrott B, et al.: Il ruolo della replezione di ferro nell’anemia da carenza di ferro dell’adulto e in altre malattie. Eur J Haematol 2020; 104(3): 153-161.
4. Weiss G, et al: Anemia da infiammazione. Sangue 2019; 133 (1): 40-50.
5. Cappellini MD, et al.: Carenza di ferro nelle condizioni infiammatorie croniche: Opinione internazionale di esperti su definizione, diagnosi e gestione. Am J Hematol 2017; 92(10): 1068-1078.
6. Reinisch W, et al: Uno studio randomizzato, in aperto, di non inferiorità del ferro isomaltoside 1.000 per via endovenosa (Monofer) rispetto al ferro orale per il trattamento dell’anemia nelle IBD (PROCEED). AM J Gastroenterol 2013; 108(12): 1877-1888.
7. Gasche C, et al.: Il maltolo ferrico è efficace nel correggere l’anemia da carenza di ferro nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale: risultati di un programma di sperimentazione clinica di fase 3. Inflamm Bowel Disc 2015; 21(3): 579-588.
8. Barcellini W, et al: Applicazioni cliniche dei marcatori emolitici nella diagnosi differenziale e nella gestione dell’anemia emolitica. Dis Markers 2015; 2015 635670.
9. Hill QA, et al: Definire l’anemia emolitica autoimmune: una revisione sistematica della terminologia utilizzata per la diagnosi e il trattamento. Blood Adv 2019; 3(12): 1897-1906.
10. Jager U, et al: Diagnosi e trattamento dell’anemia emolitica autoimmune negli adulti: Raccomandazioni del primo incontro di consenso internazionale. Blood Rev 2020; 41 100648.
11. Michalak SS, et al: Anemia emolitica autoimmune: conoscenze attuali e prospettive. Invecchiamento immunitario 2020; 17(1): 38.
12. Fayyaz A, et al: Manifestazioni ematologiche del lupus. Lupus Sci Med 2015; 2(1): e000078.
13. Bernardoff I, et al.: Anticorpi antifosfolipidi e rischio di anemia emolitica autoimmune nei pazienti con lupus eritematoso sistemico: revisione sistematica e meta-analisi. Autoimmune Rev 2022; 21(1): 102913.
14. Thompson GL, et al: Diagnosi e trattamento della microangiopatia trombotica. Int J Lab Hematol 2022; 44(1): 101-113.
15. Dutt T, et al: Esperienza reale con caplacizumab nella gestione della TTP acuta. Sangue 2021; 137(13): 1731-1740.
16. Hopkins CK, et al: Un caso grave di sindrome emolitica uremica atipica associata a infezione pneumococcica e attivazione T trattata con successo con lo scambio di plasma. Trasfusione 2008; 48(11): 2448-2452.
17. Song D, et al: Lo spettro della microangiopatia trombotica renale nella nefrite lupica. Arthritis Res Ther 2013; 15 (1): R12.
18. Brocklebank V, et al: Terapia di inibizione del complemento C5 per le microangiopatie trombotiche: prove in accumulo, ma non una panacea. Clin Kidney J 2017; 10(5): 600-624.
19. Rodriguez-Pinto I, et al: L’effetto della tripla terapia sulla mortalità dei pazienti con sindrome antifosfolipidica catastrofica. Rheumatology (Oxford) 2018; 57(7): 1264-1270.
20. Cervera R, et al.: Sindrome antifosfolipidica catastrofica (CAPS): analisi descrittiva di una serie di 280 pazienti del “Registro CAPS”. J Autoimmun 2009; 32(3-4): 240-245.
21. Helfrich DJ, et al: Insufficienza renale normotensiva nella sclerosi sistemica. Arthritis Rheum 1989; 32(9): 1128-1134.
22. Wanitpongpun C, et al: Anomalie del midollo osseo nel lupus eritematoso sistemico con citopenia periferica. Clin Exp Rheumatol 2012; 30(6): 825-829.
23. Vergara-Lluri ME, et al: Mielofibrosi autoimmune: un aggiornamento sulle caratteristiche morfologiche in 29 casi e revisione della letteratura. Hum Pathol 2014; 45(11): 2183-2191.
24. Fanouriakis A, et al: Aggiornamento sulla diagnosi e sulla gestione del lupus eritematoso sistemico. Ann Rheum Dis 2021; 80 (1): 14-25.
25. Fanouriakis A, et al: Aggiornamento 2019 delle raccomandazioni EULAR per la gestione del lupus eritematoso sistemico. Ann Rheum Dis 2019; 78 (6): 736-745.
26. Chatham WW, et al: Sicurezza ed efficacia a lungo termine di Anifrolumab negli adulti con lupus eritematoso sistemico: risultati di uno studio di estensione in aperto di fase II. Arthritis Rheumatol 2021; 73(5): 816-825.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2023; 11(4): 12-17