Le speranze sono riposte nella terapia causale

Lo sviluppo di nuove terapie causali per la fibrosi cistica sta progredendo rapidamente. I nuovi correttori sono attualmente in fase di test. Nel prossimo futuro, una terapia causale dovrebbe essere disponibile per il 90% di tutti i pazienti.

Nei decenni passati, la fibrosi cistica veniva affrontata principalmente trattando i sintomi: inalazioni mucolitiche, antibiotici, fisioterapia. Questo ha avuto sicuramente successo: da una malattia con una mortalità pre-scolare, la medicina ha trasformato la fibrosi cistica in una malattia con un’aspettativa di vita nella prima metà dell’età adulta. Tuttavia, bisogna anche notare che la curva di sopravvivenza si è appiattita negli anni Ottanta. Mentre l’aspettativa di vita è aumentata dagli anni ’40 dall’infanzia a circa 25 anni, negli ultimi decenni sono stati guadagnati solo circa 10 anni in più. Il futuro è ora nelle terapie causali con modulatori CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator).

La base per la possibilità di riparare farmacologicamente la proteina CFTR è la comprensione dei difetti molecolari. “Conosciamo più di 2000 mutazioni in questa proteina e possiamo suddividerle in cinque classi di difetti”, ha spiegato il Prof. Dr Marcus A. Mall, Capo della Clinica di Pediatria con specializzazione in Pneumologia e Immunologia con Medicina Intensiva presso la Charité – Universitätsmedizin di Berlino, nella sua conferenza al 60° Congresso DGP di Monaco. Questi includono difetti che comportano la mancata formazione della proteina, la maturazione della proteina non funziona correttamente, i canali del cloruro CFTR sono incorporati nella membrana ma non funzionano come canali in sé, oppure l’attività ridotta del canale. “Quello che abbiamo imparato negli ultimi 10 anni è di tradurre la comprensione di questo in principi o concetti per terapie causali”.

I canali del cloruro CFTR mancanti sono la radice del male

Il nocciolo del problema: se mancano i canali del cloruro CFTR in superficie, il risultato è in definitiva un muco disidratato e quindi altamente viscoso, e la clearance mucociliare non funziona. Ciò si verifica perché non ci sono canali del cloruro CFTR sulla membrana, il che si chiama mutazione di funzione minima (MF). Questo include anche la mutazione più comune F508del. Oppure i canali sono incorporati, ma non funzionano come canali o hanno solo una funzione residua, che è nota come mutazione gating o mutazione della funzione residua (RF). Queste mutazioni vengono trattate con stimolatori chiamati potenziatori, che hanno l’effetto di aumentare l’attività dei canali già presenti nella membrana. Tuttavia, questo tipo di mutazione richiede innanzitutto un correttore che faccia sì che la proteina raggiunga la superficie, dove la sua attività viene ulteriormente potenziata da un potenziatore.

I primi farmaci con modulatori CFTR sono già in clinica. Una svolta è stata l’approvazione del primo amplificatore ivacaftor nel 2011, inizialmente per la mutazione G551D. “Quello che abbiamo visto è stato un miglioramento davvero clamoroso della funzione polmonare”, ricorda il Prof. Mall. “Tuttavia, solo in un numero relativamente piccolo di pazienti. Ecco perché è stato importante ottenere una prima terapia combinata correttore/potenziatore nel 2015, con la quale possiamo trattare anche i pazienti con la mutazione F508del”. Tuttavia, bisogna notare che questa terapia finora ha funzionato solo per i pazienti omozigoti, che rappresentano circa il 50%. L’esperto ha proseguito dicendo che sarebbe ovviamente ideale se fosse sufficiente trattare un solo allele F508del, dal momento che circa il 90% della popolazione FC porta un allele con questa mutazione. Dalla fine del 2018 è disponibile una nuova combinazione correttore/potenziatore, tezacaftor/ivacaftor, ma finora funziona solo in modo omozigote.

Un successo clamoroso con Ivacaftor

Gli effetti di questa terapia modulatrice sulla funzione polmonare e anche sul test del sudore come biomarcatore della funzione CFTR mostrano un successo clamoroso dell’ivacaftor con un miglioramento del 10,6% del _FEV1 e un calo del cloruro di sudore di quasi 50 mmol/l. I pazienti raggiungono quindi quasi il limite superiore di un test del sudore normale con ivacaftor. Al contrario, l’effetto sulla funzione polmonare con le due combinazioni correttore/potenziatore disponibili è statisticamente significativo ma comparabilmente moderato, e il calo del cloruro di sudore è anche meno pronunciato. “Questo significa che, da un lato, abbiamo una correzione altamente efficace di queste mutazioni di gating e di funzione residua, ma dall’altro lato abbiamo un ‘tetto di efficacia’ per la correzione farmacologica di questa comune mutazione F508del con i correttori esistenti”, ha riassunto il Prof. Mall.

La domanda sul perché la funzione di questa mutazione non possa essere ulteriormente migliorata è stata affrontata da diversi studi di base negli ultimi anni, con risposte rivelatrici. La ragione del limite di efficacia dei correttori CFTR è stata individuata nel fatto che la F508del interferisce con il ripiegamento di CFTR in diversi siti, quindi in linea di principio ci sono due difetti biochimici. “È logico che siano necessari almeno due correttori per risolvere questo problema in modo efficace. Questo ha portato alla ricerca di nuovi correttori oltre a lumacaftor e ivacaftor di prima generazione con metodi high-throughput – e li hanno trovati.

Nuovi correttori per il futuro

Il Prof. Mall ha presentato i dati dei test di tre nuovi correttori, eseguiti sulle cellule epiteliali delle vie aeree di pazienti con un allele F508del e una seconda mutazione grave. Utilizzando l’esempio di tezacaftor/ivacaftor, è stato possibile dimostrare come l’aggiunta di un correttore di nuova generazione aumenti l’effetto in vivo e in media a più del 50% della funzione wild-type (Fig. 1). Quattro di questi correttori sono stati testati in studi di fase II, due dei quali (i composti 659 e 445) sono stati pubblicati di recente. L’effetto sulla maturazione biochimica della proteina si è visto in questo: sia i pazienti eterozigoti che quelli omozigoti hanno mostrato un chiaro miglioramento con l’aggiunta di questo terzo correttore, e quindi anche un chiaro aumento della funzione, che in questo studio era di nuovo nell’ordine del 50% della funzione wild-type.

Gli studi di fase III su questo sono in corso e i primi risultati di questa analisi mostrano anche un miglioramento della funzione polmonare nei pazienti eterozigoti dopo quattro settimane di terapia. Inoltre, l’effetto è stato studiato nei pazienti omozigoti delF che erano già in terapia con tezacaftor/ivacaftor; in questo caso, si è ottenuto un effetto add-on del 10%. “Come ho detto, il 90% dei pazienti è portatore dell’allele F508del, quindi si tratta di dati molto speranzosi che ci permettono di trattare efficacemente nove pazienti FC su dieci in questo modo nel prossimo futuro”, ha concluso il Prof. Mall.

Sommario

C’è un rapido sviluppo di nuove terapie causali per la fibrosi cistica.
Negli studi di fase II: prova di concetto che la terapia causale potrebbe essere disponibile per circa il 90% di tutti i pazienti nel prossimo futuro.
Grande potenziale nel trattamento preventivo per evitare danni polmonari irreversibili con i modulatori CTFR.

Fonte: Simposio “Terapie del futuro” nell’ambito del 60° Congresso della Società tedesca di pneumologia e medicina respiratoria, il 15.03.2019 a Monaco (D).

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