Un bambino con una citopenia poco chiara e sintomi aggiuntivi come febbre, linfoadenopatia o epatosplenomegalia deve essere generosamente e rapidamente indirizzato a un centro. L’iperleucocitosi, la sindrome da lisi tumorale e il tumore mediastinico sono complicazioni pericolose per la vita nella fase iniziale di chiarificazione e terapia. Il tasso di sopravvivenza è superiore all’80% per la leucemia linfoblastica acuta (ALL) e al 60% per la leucemia mieloide acuta (AML). In questo caso, la risposta precoce alla terapia e la citogenetica dei blasti sono prognosticamente decisivi – nel caso dell’ALL, sono decisivi anche l’età, la conta leucocitaria e l’immunofenotipo. I sopravvissuti a lungo termine alla leucemia infantile hanno un rischio significativamente maggiore di effetti tardivi neuropsicologici, endocrinologici, metabolici e cardiaci, nonché di secondi tumori.
La leucemia acuta infantile è un esempio impressionante della storia di successo dell’ematologia e dell’oncologia pediatrica negli ultimi 40 anni. La leucemia acuta infantile, ad esempio, si è sviluppata da una malattia quasi sempre letale negli anni ’60 a una malattia che oggi è spesso curabile, con un tasso di sopravvivenza a lungo termine superiore all’80%. La storia del trattamento della leucemia mostra l’importanza degli studi clinici randomizzati, che costituiscono la base per il continuo miglioramento del trattamento della leucemia. In futuro, le nuove conoscenze sulla biologia delle cellule leucemiche consentiranno una terapia più mirata e adattata al rischio [1].
Epidemiologia
In Svizzera, tra i 50 e i 60 bambini (da 0 a 14 anni) sviluppano una leucemia acuta ogni anno (incidenza 5/100.000 abitanti) [2]. La leucemia acuta è la malattia maligna più comune dell’infanzia (30%) e si divide in 80% leucemia linfoblastica acuta (ALL) con cellule B e T e 20% leucemia mieloide acuta (AML). I pazienti con ALL hanno un tasso di sopravvivenza a lungo termine dell’80% e i pazienti con AML del 55-60%. I ragazzi sono colpiti leggermente più spesso delle ragazze. La distribuzione per età mostra un picco di frequenza tra il secondo e il quinto anno di vita per l’ALL e nel primo e secondo anno di vita e dall’adolescenza in poi per l’AML [1].
Presentazione clinica
Nella leucemia acuta, l’espansione clonale delle cellule progenitrici ematopoietiche immature nel midollo osseo determina lo spostamento della normale emopoiesi. Questa insufficienza del midollo osseo porta ad anemia, neutropenia e trombocitopenia con i sintomi elencati di seguito (Tab. 1). Inoltre, l’infiltrazione leucemica del midollo osseo può provocare iperleucocitosi e coagulopatia potenzialmente letali. Inoltre, possono essere infiltrati vari organi come il fegato, la milza, i linfonodi, il timo, il testicolo, la pelle/mucosa e il SNC (Tab. 1) [3]. Nella maggior parte dei casi, i sintomi persistono per alcuni giorni o settimane.
Diagnostica e classificazione
Se c’è un sospetto clinico di leucemia acuta (vedere sintomi Scheda. 1) l’emocromo deve essere eseguito da un pediatra o da un medico di base iscritto all’albo. Se l’emocromo mostra monocitopenia, bicitopenia o tricitopenia e/o leucocitosi, il bambino deve essere generosamente e rapidamente indirizzato a una clinica pediatrica specializzata, se possibile.
Qui, dopo la diagnostica iniziale per l’individuazione precoce di una sindrome da lisi tumorale o di una massa mediastinica (emocromo differenziale con differenziazione microscopica, valori epatici, valori renali, elettroliti, acido urico, LDH, coagulazione e radiografia del torace), vengono avviati i successivi esami specifici per la leucemia nel midollo osseo (aspirazione e biopsia del midollo osseo).
Citologia/morfologia: qui il midollo osseo viene valutato al microscopio ottico per quanto riguarda la sua morfologia. Per definizione, l’ALL ha ≥ 25 e l’AML ≥ 30% di blasti nel midollo osseo. Ulteriori colorazioni citochimiche (mieloperossidasi, fosfatasi acida, ecc.) possono fornire indicazioni iniziali sui tipi di leucemia (Tab. 2; Figg. 1 e 2) .
I bastoncelli di Auer dimostrano l’AML e sono un’espressione del disturbo di maturazione della cellula leucemica (Fig. 2).
Immunofenotipizzazione: sulla base di specifici marcatori di superficie dei blasti leucemici, le cellule leucemiche vengono caratterizzate mediante immunofenotipizzazione citometrica a flusso per quanto riguarda la loro maturità e l’appartenenza alla serie delle cellule B o T o alla serie mieloide (Tab. 2).
Citogenetica e genetica molecolare: inoltre, le leucemie acute possono essere caratterizzate in base alle aberrazioni cromosomiche dei blasti e suddivise in diversi gruppi di rischio. A livello prognostico sono favorevoli nella B-ALL, ad esempio, l’iperdiploidia e la traslocazione t(12;21)(p13;q21) con il gene della trasfusione TEL-AML1; a livello prognostico sono sfavorevoli l’ipodiploidia e la traslocazione t(9;22)(q34;q11) (= cromosoma Philadelphia) con il gene della trasfusione BCR-ABL (Tab. 3) .
Nella diagnosi di AML, il rilevamento delle traslocazioni t(8;21) e t(15;17) o il rilevamento dell’inversione 16 comporta una prognosi più favorevole, mentre il rilevamento della monosomia 5 o 7 è associato a una prognosi sfavorevole (Tabella 4) [1,4,5].
Terapia
Come già detto, la prognosi della leucemia acuta infantile è migliorata in modo impressionante negli ultimi 40 anni. In primo luogo, il sistema nervoso centrale è stato identificato come un sito frequente di recidiva ed è stato avviato un trattamento profilattico del sistema nervoso centrale. D’altra parte, sono stati sviluppati protocolli di chemioterapia complessi e adattati al rischio. Inoltre, la terapia di supporto è migliorata in modo significativo, tanto che la morbilità e la mortalità associate alla terapia sono diminuite [1].
Oggi, la terapia per l’ALL infantile consiste nella polichemioterapia, che comprende gli steroidi e vari altri agenti chemioterapici (metotrexato, vincristina, asparaginasi, citarabina, ciclofosfamide, antracicline, 6-mercaptopurina). Un bambino con ALL di nuova diagnosi inizia con la chemioterapia di induzione, in cui viene somministrata una combinazione di cinque o sei agenti chemioterapici per cinque settimane, con l’obiettivo di ridurre il carico di cellule leucemiche a un livello non più rilevabile clinicamente ed ematologicamente. L’induzione è seguita da una chemioterapia di consolidamento per trattare il compartimento extramidollare (SNC e testicolo). Consiste nella somministrazione di metotrexato intratecale e sistemico ad alto dosaggio, che ha lo scopo di prevenire le recidive del sistema nervoso centrale e sostituisce l’irradiazione preventiva del sistema nervoso centrale che veniva eseguita di routine. La chemioterapia di reinduzione conclude poi la fase di trattamento intensivo iniziale dopo circa sei mesi. Gran parte delle fasi di chemioterapia intensiva possono essere effettuate in regime ambulatoriale. Successivamente, viene somministrata una chemioterapia di mantenimento ambulatoriale con 6-mercaptopurina e metotrexato per altri 18 mesi.
Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) viene utilizzato nei pazienti pediatrici con un profilo ad alto rischio (scarsa risposta alla terapia, genetica molecolare prognosticamente sfavorevole, recidiva) e un donatore adatto. L’irradiazione della SNC è indicata se le cellule leucemiche vengono rilevate inizialmente nel liquido cerebrospinale [5].
Il parametro prognostico più importante nel trattamento della leucemia infantile è la risposta alla terapia. Una riduzione dei blasti nel sangue periferico a <1000/µl dopo una settimana di trattamento con steroidi (giorno 8), una remissione ematologica completa con <Il 5% di blasti nello striscio di midollo osseo al termine dell’induzione (giorno 33) e un valore negativo di MRD (“malattia minima residua” mediante PCR) al giorno 33 e alla settimana 12 sono i predittori più forti di sopravvivenza libera da recidiva (Tab. 3) [5].
Nel trattamento della LAM infantile, è necessaria una polichemioterapia molto intensiva che consiste in brevi blocchi di chemioterapia con antracicline, citarabina, etoposide, 6-tioguanina ed eventualmente ATRA (“acido tutto-trans-retinoide”) [3]. La chemioterapia inizia con l’induzione, seguita da consolidamento e intensificazione, e termina con circa un anno di chemioterapia di mantenimento con 6-tioguanina e citarabina. Inoltre, la terapia extramidollare con metotrexato intratecale, citarabina e prednisone viene effettuata a intervalli regolari [6].
Secondo lo stato attuale degli studi internazionali, oggi si rinuncia all’irradiazione cranica preventiva [6,7]. I pazienti con citogenetica sfavorevole, una scarsa risposta alla terapia o una ricaduta si qualificano per l’HSCT [6].
Come nell’ALL, anche nella AML la risposta alla terapia è un fattore prognostico decisivo. La remissione nella LAM è definita con<5% di blasti nel midollo osseo, midollo osseo normocellulare rigenerante e nessuna evidenza di leucemia extramidollare. Questo risultato viene solitamente raggiunto dopo quattro-sei settimane di terapia di induzione [4].
Complicazioni
Un effetto collaterale importante e frequente del trattamento della leucemia è la mielotossicità indotta dalla chemioterapia con pancitopenia. Attraverso la neutropenia, porta a una maggiore tendenza alle infezioni con febbre nella neutropenia, infezioni batteriche, fungine e virali, che spesso richiedono l’ospedalizzazione. Esiste anche un aumento del rischio di infezioni opportunistiche (Pneumocystis jirovecii), motivo per cui viene somministrata una profilassi antibiotica con trimetoprim-sulfametossazolo. Inoltre, si verificano anemia e trombocitopenia, per cui possono essere necessarie trasfusioni regolari. Oltre al midollo osseo, vengono danneggiate anche altre serie di cellule con un alto tasso di divisione. Di conseguenza, si verifica una mucosite enorale e gastrointestinale dovuta a danni alla mucosa e un’alopecia dovuta a danni al follicolo pilifero. Anche la nausea e il vomito sono effetti collaterali comuni, che di solito possono essere trattati bene con gli antiemetici. Inoltre, ci sono molti effetti collaterali specifici del farmaco, ma meno frequenti.
Effetti tardivi
Con l’aumento del tasso di sopravvivenza dei bambini che sviluppano una leucemia acuta, aumenta anche il numero di ex pazienti affetti da cancro infantile con effetti tardivi dovuti alla malattia e al trattamento [1]. Questi includono problemi neurologici, endocrinologici, metabolici e cardiaci, oltre a secondi tumori.
Gli effetti tardivi neurologici includono deficit neuropsicologici, che sono principalmente il risultato dell’irradiazione cranica. Si è potuto dimostrare che la sostituzione dell’irradiazione cranica profilattica con la chemioterapia intratecale ha portato a una riduzione degli effetti tardivi neuropsicologici [8]. I problemi neuropsicologici includono difficoltà nell’aritmetica, nella memoria verbale a breve termine, nelle funzioni esecutive, nell’attenzione e nella concentrazione.
Gli effetti tardivi endocrinologici e metabolici colpiscono principalmente i bambini con irradiazione cranica e comprendono il deficit dell’ormone della crescita, la disfunzione tiroidea, il ritardo puberale o la pubertas praecox e la sindrome metabolica. I disturbi della fertilità si osservano quasi esclusivamente nei pazienti trapiantati.
A causa delle dosi cumulative relativamente elevate di antracicline, soprattutto nel trattamento dell’AML, la cardiomiopatia dilatativa può manifestarsi dopo anni o decenni come conseguenza cardiaca tardiva.
L’irradiazione cranica aumenta il rischio di sviluppare tumori cerebrali secondari benigni e maligni (meningiomi, gliomi), nonché adenomi o carcinomi della tiroide. I pazienti dopo la chemioterapia esclusiva hanno un rischio maggiore di sindromi mielodisplastiche o di LMA secondaria, come espressione della degenerazione premaligna o maligna del midollo osseo indotta dalla chemioterapia [1].
Christina Schindera, MD
Letteratura:
- Orkin S, et al: Leucemia linfoblastica acuta e leucemia mieloide, mielodisplasia e malattia mieloproliferativa nei bambini. Oncologia dell’infanzia e del bambino 2009; 297-402. Saunders Elevier.
- Kuehni C: Registro svizzero del cancro infantile, Rapporto annuale 2011/2012. 2013 www.kinderkrebsregister.ch/fileadmin/KKR08/uploads/pdf/AnnualReport_SCCR_2011_2012_FINAL.pdf.
- Bailey S, Skinner R: I manuali specialistici di Oxford in pediatria: ematologia e oncologia pediatrica. 2010. Oxford Medical Publications, Oxford, Regno Unito.
- Creutzig U, Reinhardt D: Studio multicentrico di ottimizzazione della terapia AML-BFM 2004. 2010.
- Schrappe M, AIEOP-BFM ALL 2009: Protocollo di trattamento collaborativo internazionale per bambini e adolescenti con leucemia linfoblastica acuta. 2013.
- Creutzig U, Dworzak M, Reinhardt D: Leucemia mieloide acuta nell’infanzia. 2013. %C3%
- Pui CH, Howard SC: Gestione attuale e sfide della malattia maligna nel SNC nella leucemia pediatrica. Lancet Oncol 2008; 9(3): 257-268.
- Von der Weid N, et al: Esito intellettuale nei bambini e negli adolescenti con leucemia linfoblastica acuta trattati con la sola chemioterapia: differenze legate all’età e al sesso. Eur J Cancer 2003; 39(3): 359-365.
InFo Oncologia & Ematologia 2014; 2(5): 4-7
