Nell’ambito del progetto Cancer Genome Atlas, che identifica tutti i difetti genici in tutti i tumori conosciuti, è stata recentemente proposta una nuova classificazione genetica molecolare del cancro gastrico in quattro sottotipi. Questa tipizzazione dovrebbe consentire in futuro nuovi approcci per terapie mirate basate su molecole. Al meeting annuale delle Società tedesca, austriaca e svizzera di ematologia e oncologia medica, sono state discusse nuove opzioni terapeutiche.
(come) Il carcinoma gastrico è associato a una prognosi sfavorevole. Negli ultimi anni non è cambiato molto a questo proposito. Nonostante i progressi nelle procedure diagnostiche, oltre l’80% dei tumori viene rilevato solo in fase avanzata. Tuttavia, il 2014 potrebbe segnare un cambiamento paradigmatico nella comprensione della malattia: Il cancro gastrico, finora trattato come un’unica entità, si presenta come una malattia geneticamente complessa con diversi sottotipi genetici molecolari.
Quattro sottotipi
La classificazione del carcinoma gastrico basata sulla localizzazione del tumore o sull’istologia (adenocarcinoma della giunzione esofagogastrica, del fondo, del corpo o dell’antrum) è ora completata da una classificazione genetica molecolare, ha riferito il Prof. David Cunningham, Londra. I ricercatori del “Cancer Genome Atlas Research Network” hanno analizzato molecolarmente le biopsie di 295 pazienti affetti da cancro gastrico non trattato, per verificare lo stato di metilazione del DNA e hanno sequenziato l’RNA messaggero e il micro RNA per determinare quali geni e proteine chiave sono coinvolti nelle rispettive cellule tumorali. I risultati pubblicati di recente su Nature suggeriscono una classificazione in quattro sottotipi [1].
Nel primo sottotipo, sono stati rilevati il virus di Epstein-Barr (EBV) e le mutazioni nella via metabolica dell’oncogene PIK3CA. L’EBV è rilevabile in circa il 9% delle cellule tumorali dei carcinomi gastrici; probabilmente promuove lo sviluppo dei carcinomi in collaborazione con il germe gastrico Helicobacter pylori. Il secondo sottotipo, MSI, è caratterizzato dalla presenza di instabilità microsatellitare. Il terzo sottotipo, GS, è caratterizzato da stabilità genomica con istologia diffusa ed è accompagnato da mutazioni specifiche. Il quarto sottotipo, CIN, è caratterizzato da instabilità cromosomica e si verifica nel 50% di tutti i casi. Quale rilevanza avrà questa classificazione nella scelta della terapia in futuro non è ancora prevedibile, dice Cunningham.
La chirurgia da sola non è sufficiente
Una stadiazione accurata è essenziale per il trattamento del cancro gastrico. Anche i tumori localizzati vengono trattati in modo multimodale. Poiché la maggior parte dei tumori viene diagnosticata in uno stadio avanzato, per i carcinomi gastrici resecabili sono necessari approcci terapeutici neoadiuvanti e adiuvanti, oltre alla terapia chirurgica. Nello studio britannico MAGIC su 503 pazienti con carcinoma gastrico operabile, il gruppo guidato dal primo autore Cunningham ha dimostrato che la chemioterapia perioperatoria con epirubicina, cisplatino e 5-fluorouracile può migliorare significativamente la sopravvivenza globale dopo cinque anni, dal 23 al 36% [2]. Ciò corrisponde a un aumento del 13% del tasso di sopravvivenza a 5 anni su . “Anche con una cura chirurgica ottimale, tuttavia, il rischio di diffusione microscopica rimane”, ha detto Cunningham. “La prognosi del paziente dipende dalla stadiazione dopo la chemioterapia neoadiuvante”.
Nuovi algoritmi e percorsi tumorali
Nel cancro gastrico metastatico, la chemioterapia prolunga la sopravvivenza e migliora il controllo dei sintomi, ha riferito il Prof. Florian Lordick, MD, Direttore del Centro Tumori dell’Università di Lipsia. Una terapia combinata composta da un derivato del platino e da una fluoropirimidina si è dimostrata superiore alla monoterapia. Al posto del cisplatino, può essere utilizzato l’oxaliplatino, meno tossico, e la capecitabina orale viene impiegata al posto del 5-FU per via endovenosa. In alcuni Paesi, viene utilizzata una tripla combinazione con docetaxel o epirubicina, ma questa è associata a una maggiore tossicità e non è raccomandata, ha detto l’esperto.
Negli ultimi anni, la prospettiva molecolare è stata aggiunta al trattamento del carcinoma gastrico: Invece di trattare i carcinomi solo in base alla localizzazione del tumore, le scoperte biologiche molecolari su alcuni percorsi tumorali aiutano nella decisione terapeutica. In circa il 15-20% dei casi, nel carcinoma gastrico si può rilevare una sovraespressione di HER2, simile a quella del carcinoma mammario. In uno studio su 594 pazienti affetti da carcinoma gastrico HER2-positivo, la cui malattia era già metastatizzata, l’anticorpo monoclonale trastuzumab in combinazione con cisplatino e una fluoropirimidina ha prolungato la sopravvivenza da 11 a 16 mesi [3].
La stabilizzazione del tumore come obiettivo della terapia di seconda linea
Lordick ha descritto l’anticorpo monoclonale ramucirumab, che ha come bersaglio il recettore 2 del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR2), come un progresso per la qualità di vita dei pazienti con cancro gastrico metastatico. L’inibitore dell’angiogenesi è il primo anticorpo monoclonale per il trattamento dei pazienti con cancro gastrico avanzato. La sostanza viene considerata come monoterapia per i pazienti che subiscono una progressione del tumore dopo la terapia di prima linea. In questo gruppo di pazienti (n=355), il trattamento con ramucirumab ha prolungato la sopravvivenza globale mediana da una media di 3,8 a 5,2 mesi rispetto alla “migliore terapia di supporto” [4]. Non si sono verificate nuove tossicità o effetti collaterali.
Fonte: Formazione avanzata nel carcinoma gastrico, Riunione annuale delle Società tedesche, austriache e svizzere di ematologia e oncologia medica (DGHO), 12 ottobre 2014, Amburgo (D).
Letteratura:
- Rete di ricerca dell’Atlante del Genoma del Cancro: Caratterizzazione molecolare completa dell’adenocarcinoma gastrico. Nature 2014 Sept; 513: 202-209.
- Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al: Chemioterapia perioperatoria rispetto alla sola chirurgia per il cancro gastroesofageo resecabile. N Engl J Med 2006; 355(1): 11-20.
- Bang YJ, et al: Trastuzumab in combinazione con la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia per il trattamento del carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea (ToGA) in stadio avanzato HER2-positivo: uno studio controllato randomizzato di fase 3, in aperto. Lancet 2010; 376(9742): 687-697.
- Fuchs CS, et al: Monoterapia con Ramucirumab per l’adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea avanzato precedentemente trattato (REGARD): studio internazionale, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo, fase 3. Lancet 2014; 383(9911): 31-39.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2014; 2(10): 27-28
