L'inibizione di JAK come principio attivo - un aggiornamento

Gli inibitori della Janus chinasi (JAK) sono una nuova e promettente opzione di trattamento per i pazienti adulti con eczema atopico, grazie al loro rapido sollievo dal prurito e dalle lesioni infiammatorie. Oltre a baricitinib, che è stato approvato, diversi altri inibitori della JAK sono attualmente in fase avanzata di sperimentazione clinica.

Gli inibitori della JAK esercitano il loro effetto di alleviamento dei sintomi bloccando l’attività della Janus chinasi. “Si tratta di una piccola famiglia di tirosin-chinasi composta da JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2”, spiega il Prof. Dr. med. Kamran Ghoreschi, Clinica di Dermatologia, Venereologia e Allergologia, Charité- Universitätsmedizin Berlin, in occasione dell’incontro virtuale DDG di quest’anno [1]. Le Janus chinasi (JAK) sono enzimi che trasmettono segnali intracellulari dai recettori della superficie cellulare per una serie di citochine e fattori di crescita coinvolti nell’ematopoiesi, nell’infiammazione e nella difesa immunitaria [2].

Blocco simultaneo di più segnali di citochine

Il vantaggio degli inibitori JAK è che, inibendo una o più Janus chinasi, è possibile bloccare numerose citochine. Oltre a IL4 e IL13, le citochine chiave nella dermatite atopica includono IL22, IL31, IL33, nonché IL-TSLP e IFN-γ, spiega il Prof. Ghoreschi. Nell’ambito della via di segnalazione intracellulare, le JAK fosforilano e attivano i trasduttori e attivatori di segnale della trascrizione (STAT), che a loro volta attivano l’espressione genica all’interno della cellula. Il baricitinib modula queste vie di segnalazione inibendo parzialmente l’attività enzimatica di JAK1 e JAK2, riducendo così la fosforilazione e l’attivazione delle STAT. Nei saggi enzimatici isolati, baricitinib ha inibito l’attività di JAK1, JAK2, tirosin-chinasi 2 (TYK2) e JAK3 con valori IC50 di 5,9; 5,7; 53 e >400 nm, rispettivamente (Tabella 1) . Baricitinib (Olumiant®) [3]* è stato il primo inibitore JAK ad essere approvato per il trattamento di pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave. Con upadacitinib e abrocitinib, altri due inibitori orali di JAK sono attualmente in fase di sperimentazione clinica di fase III [4].

* Approvazione di Swissmedic nel febbraio 2021

Il baricitinib ha mostrato una rapida e significativa riduzione dei sintomi.

Nello studio di fase III (n=329) sull’efficacia e la tollerabilità di baricitinib in combinazione con corticosteroidi topici (TCS) di classe leggera o moderata, una percentuale significativamente più alta di persone trattate con baricitinib 4 mg e i pazienti trattati con TCS hanno sperimentato una riduzione del prurito di ≥4 punti sul NRS del prurito, corrispondente a un sollievo clinicamente rilevante (p<0,001) [5]. Alla settimana 16, il 44% dei partecipanti allo studio ha ottenuto un sollievo clinicamente rilevante dal prurito con la dose standard di baricitinib e TCS, una percentuale più che doppia rispetto a quella ottenuta con placebo e TCS (p<0,001) [5]. Le percentuali di risposta all’EASI75 nel corso dello studio (dal basale alla settimana 16) sono mostrate nella Figura 1.

Upadacitinib ha brillato nello studio di fase IIb

Anche l’inibitore di JAK-1 upadacitinib è attualmente in fase III di sperimentazione clinica negli adolescenti e negli adulti [6]. Nello studio di fase IIb (n=167), il farmaco ha dimostrato una chiara superiorità rispetto al placebo. Mentre nel gruppo placebo il 9,8% dei partecipanti allo studio ha raggiunto un EASI75 dopo 16 settimane, questa percentuale è stata del 69% con upadacitinib 30 mg (1×d) e del 52,4% con upadacitinib 15 mg (1×d). Un miglioramento significativo è stato riscontrato anche in termini di riduzione del prurito, con un miglioramento del 48% nella dose più bassa (15 mg) di upadacitinib e un miglioramento del 68,9% nella dose più alta (30 mg) rispetto al 9,7% nel gruppo placebo [7]. Analogamente a baricitinib, il profilo di sicurezza di upadacitinib si è finora dimostrato relativamente favorevole, con effetti collaterali comparabili. Finora non è stato segnalato alcun aumento degli eventi tromboembolici [8].

Abrocitinib: dati di fase III già disponibili

I dati dello studio di fase III di abrocitinib, un altro inibitore selettivo di JAK1, hanno mostrato risultati molto promettenti negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni [6,9]. I pazienti hanno ricevuto abrocitinib 100 mg, 200 mg o placebo una volta al giorno per 12 settimane. L’endpoint primario, un miglioramento del 75% dell’EASI, è stato raggiunto dal 40% dei partecipanti allo studio nel gruppo da 100 mg e dal 63% di quelli nel gruppo da 200 mg, rispetto al 12% dei pazienti nel gruppo placebo. Anche in questo studio si è verificato un miglioramento rapido e significativo del prurito. Dopo 12 settimane, il 38% dei pazienti nel gruppo da 100 mg e il 57% dei pazienti nel gruppo da 200 mg hanno mostrato un miglioramento di almeno 4 punti sulla scala del prurito, rispetto al 15% dei pazienti nel gruppo placebo. Lo spettro degli effetti collaterali corrisponde in gran parte a quello di altri inibitori JAK (suscettibilità alle infezioni, nausea, infezioni ricorrenti da herpes (simplex) e disturbi gastrointestinali). [10].

Congresso: Conferenza DDG 2021

Letteratura:

Ghoreschi K: Convenzionali e innovazioni. S09: Infiammazioni del cingolo: Dermatite atopica e psoriasi come malattie sistemiche. Conferenza DDG 2021, 17.04.2021.
EMA: Olumiant, Informazioni sul prodotto, www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/olumiant-epar-product-information_de.pdf
(ultima chiamata 21.04.2021)
Informazioni sul soggetto Olumiant®, www.swissmedicinfo.ch, (ultimo accesso 08.04.2021)
Nezamololama N, et al: Gli emergenti inibitori sistemici di JAK nel trattamento della dermatite atopica: una revisione di abrocitinib, baricitinib e upadacitinib. Contesto della droga. 2020; 9:2 020-8-5. doi:10.7573/dic.2020-8-5
Reich K, et al: Efficacia e sicurezza di Baricitinib in combinazione con corticosteroidi topici per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave. Uno studio clinico randomizzato. JAMA Dermatol 2020; 156(12): 1333-1343.
Quint T, Bangert C: Terapia biologica della dermatite atopica. close up 2021; 20: 37-44.
Guttman-Yassky E, et al: Upadacitinib negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave: risultati di 16 settimane di uno studio randomizzato, controllato con placebo. J Allergy Clin Immunol 2020; 145(3): 877-884.
Fleischmann R, et al: Upadacitinib rispetto a placebo o ada-limumab nei pazienti con artrite reumatoide e risposta inadeguata al metotrexato: risultati di uno studio di fase III, in doppio cieco, randomizzato e controllato. Arthritis Rheumatol 2019; 71(11): 1788-1800.
Silverberg JI, et al: Efficacia e sicurezza di Abrocitinib nei pazienti con dermatite atopica da moderata a grave: uno studio clinico randomizzato. JAMA Dermatol. 2020; 156(8): 863-873. doi:10.1001/jamadermatol.2020.1406
Simpson EL, et al: Efficacia e sicurezza di abrocitinib negli adulti e negli adolescenti con dermatite atopica da moderata a grave (JADE MONO-1): studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, di fase 3. Lancet 2020; 396(10246): 255-266.