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  • Congresso SFCNS a Montreux

Lo stress è responsabile dei disturbi uni- e bipolari

    • Neurologia
    • Rapporti del Congresso
    • RX
  • 7 minute read

Negli ultimi 20-30 anni, sono state acquisite continuamente nuove conoscenze sui meccanismi che possono portare a un disturbo affettivo. Il focus è sui meccanismi neurobiologici in cui lo stress cronico svolge un ruolo centrale. Al congresso di quest’anno della Federazione Svizzera delle Società di Neurologia Clinica (SFCNS), gli esperti della ricerca di base e clinica hanno presentato le ultime scoperte sullo sviluppo della depressione e del disturbo bipolare. Nel campo della SM, la sperimentazione clinica di diverse nuove sostanze è già a buon punto. Questo è stato discusso anche a Montreux.

Lo stress porta all’attivazione dell’asse HPA (ipotalamo-ipofisi-surrene) e al rilascio di ormoni dello stress. Tramite un meccanismo di feedback negativo, l’asse HPA viene normalmente rallentato di nuovo e il rilascio di ormoni viene strozzato. Nei soggetti predisposti, questo meccanismo di feedback viene meno e l’asse HPA rimane permanentemente attivato.

Depressione – l’ipotesi della rete

A differenza delle teorie precedenti, secondo le quali si suppone che la depressione sia causata da uno squilibrio neurochimico, oggi si presume che la depressione si basi su disturbi dei processi informativi in determinate reti neuronali (ipotesi della rete della depressione) [1]. “Se si espongono gli animali allo stress cronico, sviluppano disturbi cognitivi, modelli di comportamento simili alla depressione e ansia”, afferma la Prof.ssa Carmen Sandi, MD, Losanna. A livello molecolare, le molecole di adesione delle cellule neurali (NCAM) sembrano essere importanti mediatori degli effetti dello stress sul cervello. In esperimenti su animali con roditori esposti a stress cronico, Sandi e colleghi hanno riscontrato l’atrofia dell’ippocampo e cambiamenti strutturali nella corteccia prefrontale e nell’amigdala, con corrispondenti cambiamenti funzionali. Allo stesso tempo, hanno trovato modelli alterati di espressione NCAM, suggerendo che queste molecole svolgono un ruolo chiave nello sviluppo del danno neuronale indotto dallo stress e nella neuroprotezione [2–4]. Le NCAM potrebbero quindi diventare il bersaglio di un nuovo approccio al trattamento della depressione. “Inoltre, una struttura di personalità caratterizzata da forte ansia e da esperienze stressanti prima della pubertà sembrano aumentare la vulnerabilità alle situazioni stressanti e quindi predisporre allo sviluppo della depressione. La prevenzione sarebbe quindi molto importante in questo caso”, afferma il Prof. Sandi [5].

Imaging nella depressione e nei disturbi d’ansia

Sebbene oggi si sappia molto sui meccanismi che portano alla depressione, non è possibile stabilire un legame tra il fenotipo clinico della malattia e il genotipo. Con l’aiuto delle tecniche di imaging (ad esempio, tomografia a emissione di positroni, spettroscopia di risonanza magnetica, risonanza magnetica funzionale), si spera che diversi endofenotipi possano essere utilizzati per definire meglio i fenotipi clinici e sviluppare nuovi trattamenti su misura [6]. “L’imaging è importante per poter fare un collegamento tra i geni, i processi biochimici, i sistemi funzionali, l’endofenotipo e il fenotipo clinico. Abbiamo bisogno dell’imaging per poter tradurre i bersagli identificati negli esseri umani in modelli animali o, al contrario, i comportamenti disfunzionali negli animali in ricerca clinica”, ha spiegato il Prof. Erich Seifritz, MD, Zurigo. I primi a lavorare con la diagnostica per immagini sono stati Drevets et al. che sono riusciti a dimostrare con l’aiuto della PET che i pazienti con depressione mostravano cambiamenti metabolici significativi e circoscritti e alterazioni specifiche che erano assenti nelle persone senza depressione [7]. Qualche anno dopo, Pezawas et al. hanno scoperto cambiamenti strutturali in persone senza depressione, ma con una costellazione di rischio genetico e un polimorfismo funzionale del gene del trasportatore di serotonina, che non sono stati riscontrati in persone non portatrici di questo polimorfismo [8]. Questa è la prima volta che viene identificato un endofenotipo che è associato a un aumento del rischio di malattia, ma senza manifestazioni cliniche. Un altro esempio è il lavoro di Sheline et al. che hanno utilizzato la risonanza magnetica funzionale per dimostrare che i pazienti con depressione maggiore hanno una connettività molto più densa del nesso dorsale con diverse aree cerebrali rispetto agli individui sani [9]. “Basandoci su questi risultati, abbiamo scoperto nel nostro studio su volontari sani che la ketamina, un forte antidepressivo, riduce significativamente la connettività nel nesso dorsale”, dice il Prof. Seifritz. [10].
Un altro lavoro interessante è quello di de Rubeis et al. che hanno riscontrato identici cambiamenti nell’attività e nell’inattività di alcune aree cerebrali in pazienti trattati con successo con la depressione, indipendentemente dal fatto che fosse stata effettuata la farmacoterapia o la terapia cognitivo-comportamentale [11]. “Speriamo che le conoscenze acquisite dalla ricerca con le tecniche di imaging aprano la possibilità di trattare in modo più specifico la depressione, malattia molto eterogenea”, ha concluso il Prof. Seifritz.

Disturbo bipolare: un disturbo multisistemico?

I disturbi bipolari sono relativamente comuni, con una prevalenza del 2-3% e di solito iniziano nell’adolescenza o nella giovane età adulta. Recentemente, è stato sostenuto che il disturbo bipolare dovrebbe essere visto come parte di una malattia multisistemica [12]. Secondo questa teoria, diversi meccanismi portano all’immuno-infiammazione cerebrale e periferica, che a sua volta può scatenare il disturbo bipolare, ma anche il diabete, l’obesità, l’ipertensione e le malattie cerebro- e cardiovascolari(Fig. 1). “Uno dei meccanismi centrali che portano a questa immuno-infiammazione è lo stress”, afferma il Prof. Jean-Michel Aubry, MD, Ginevra. È noto che lo stress è un fattore ambientale che scatena sia gli episodi depressivi che maniacali, e che gli eventi con alti livelli di stress sono i più forti predittori di ricaduta.

La vulnerabilità allo stress varia molto da individuo a individuo e dipende da fattori cognitivi, familiari e genetici. È interessante notare che con l’aumentare dell’età, lo stress aumenta sempre meno il rischio di sviluppare il disturbo bipolare, motivo per cui si presume che esista una finestra temporale critica in cui lo stress porta a cambiamenti cerebrali che possono sfociare nel disturbo bipolare [13, 14]. Proprio come nella depressione unipolare, anche l’asse HPA è iperattivato nei disturbi bipolari. La disregolazione permanente dell’asse HPA nei pazienti in remissione indica un rischio maggiore di ricaduta.

Gli studi epidemiologici dimostrano che i figli di genitori con disturbi affettivi hanno un rischio maggiore di sviluppare essi stessi un disturbo affettivo o d’ansia [15]. In questi bambini e adolescenti, livelli elevati di cortisolo indicano lievi disturbi dell’asse HPA, che possono aumentare la suscettibilità al disturbo bipolare [16].
Nei pazienti con disturbo bipolare, si riscontra un aumento dei livelli di IL-6 e TNF-α nelle fasi iniziali della malattia e durante gli episodi depressivi e maniacali [17, 18]. Il sistema immunitario può anche essere attivato prima dell’insorgenza della malattia. Non è ancora noto se queste anomalie immunologiche nei soggetti a rischio coincidano con i disturbi dell’asse HPA. “In sintesi, sia i fattori genetici che quelli ambientali (stress psicologico) contribuiscono alla vulnerabilità neuroendocrina e immunologica, che aumenta il rischio di disturbo bipolare, ma anche di malattie infiammatorie”, afferma il Prof. Aubry [18].

Nuove sostanze per la sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM) è uno degli argomenti che non possono mancare in nessun evento di carattere neurologico, e Montreux non fa eccezione. Negli ultimi anni, l’intensa ricerca in questo campo ha portato, tra l’altro, alla disponibilità di nuove opzioni terapeutiche. Le sperimentazioni cliniche di altri due farmaci, teriflunomide e alemtuzumab, sono già in fase avanzata. La teriflunomide, disponibile in forma orale, è un metabolita attivo della leflunomide [19]. La leflunomide ha mostrato effetti antinfiammatori in vari modelli animali di malattie autoimmuni, compresa l’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE). La teriflunomide provoca un’inibizione della diidroorotato deidrogenasi (DHODH), un enzima importante nella neosintesi della pirimidina. In questo modo, riduce l’espansione clonale dei linfociti attivati e l’attività infiammatoria nella SM.

TEMSO e TORRE

Lo studio TEMSO di fase III ha confrontato due diverse dosi di teriflunomide (7 o 14 mg) con il placebo in 1088 pazienti con SM recidivante-remittente (SMRR) [20]. Questo ha mostrato una riduzione del tasso di ricaduta del 31,2 e del 31,5% rispettivamente (p<0,001) e una riduzione significativa del rischio di progressione della disabilità del 29,8% per la dose di 14 mg (p=0,03). Gli effetti collaterali più comuni registrati sono stati diarrea e nausea, un temporaneo assottigliamento dei capelli e un leggero aumento dei valori epatici. Tuttavia, gli effetti collaterali raramente hanno portato all’interruzione della terapia. La fase di estensione in cieco sulla dose di TEMSO, con il 68% della popolazione dello studio originale, ha mostrato un effetto sostenuto del trattamento con teriflunomide sugli endpoint clinici e di risonanza magnetica per un periodo di cinque anni dopo la randomizzazione iniziale [21].

TOWER ha anche confrontato due dosi di monoterapia con teriflunomide e placebo [22]. La dose di 14 mg ha ridotto il tasso di ricaduta annuale (ARR) rispetto al placebo del 36,6% (p<0,001) e la progressione della disabilità confermata per almeno 12 settimane del 31,5% (p=0,044).

Distruzione selettiva delle cellule B e T

L’anticorpo monoclonale selettivo anti-CD52 alemtuzumab porta alla distruzione selettiva dei linfociti T e B attraverso la citotossicità anticorpo-dipendente e la lisi cellulare mediata dal complemento [23]. Nei due studi CARE-MS I e II, alemtuzumab si è dimostrato superiore all’interferone beta-1a s.c. [24, 25]. Il trattamento ha portato a una riduzione dell’attività clinica della malattia (riduzione del rischio di ricaduta del 54,9% in CARE-MS I e del 49,4% in CARE-MS II), ma ha anche portato a un tasso considerevole di malattia autoimmune secondaria (16-19% di tiroidite autoimmune, 1% di trombocitopenia immune). Nella maggior parte dei casi, le malattie della tiroide potevano essere trattate con farmaci orali convenzionali. Anche la trombocitopenia immunitaria ha risposto prontamente e in modo persistente al trattamento di prima linea.

 

Fonte:2° Congresso SFCNS – Federazione Svizzera delle Neurosocietà Cliniche, 5-7 giugno 2013, Montreux
 

Letteratura:

  1. Castrén E: Nat Rev Neurosci 2005; 6: 241-246.
  2. Sandi C: Nat Rev Neurosci 2004; 5: 917-930.
  3. Sandi C, Bisaz R: Neuroendocrinologia 2007; 85: 158-176.
  4. Bisaz R, Sandi C: Genes Brain Behav 2010; 9: 353-364.
  5. Sandi C, Richter-Levin G: Trends Neurosci 2009; 32: 312-320.
  6. Hasler G, Northoff G: Mol Psychiatry 2011; 16: 604-619.
  7. Drevets WC, et al: Science 1992; 256: 1696.
  8. Pezawas L, et al: Nat Neurosci 2005; 8: 828-834.
  9. Sheline YI, et al: Proc Natl Acad Sci 2010; 107: 11020-11025.
  10. Scheidegger M, et al: PLoS One 2012; 7: e44799.
  11. De Rubeis RJ, et al: Nat Rev Neurosci 2008; 9: 788-796.
  12. Leboyer M, et al: J Affect Disord 2012; 141: 1-10.
  13. Lupien SJ, et al: Nat Rev Neurosci 2009; 10: 434-445.
  14. Hillegers MH, et al: Br J Psychiatry 2004; 185: 97-101.
  15. Vandeleur C, et al: Bipolar Disord 2012; 14: 641-653.
  16. Ellenbogen MA, et al: Bipolar Disord 2010; 12: 77-86.
  17. Kauer-Sant’Anna M, et al: Int J Neuropsychopharmacol 2009; 12: 447-458.
  18. Duffy A, et al: Early Interv Psychiatry 2012; 6: 128-137.
  19. Papadopoulou A, et al: Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5: 617-628.
  20. O’Connor PW, et al: N Engl J Med 2011; 365: 1293-1303.
  21. O’Connor P, et al: Mult Scler 2011; 17, P924.
  22. Miller A, et al: Neurology 2013; 80(Annual Meeting Abstracts). S01.004.
  23. Wiendl H, Kieseier B: Nat Rev Neurol 2013; 9: 125-126.
  24. Cohen JA, et al: Lancet 2012; 380: 1819-1828.
  25. Coles AJ, et al: Lancet 2012; 380: 1829-1839.
  26. Pryce CR, Seifritz E: Psiconeuroendocrinologia 2011; 36: 308-329.
Publikation
  • InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE
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