Melanoma maligno, terapia mirata e immunoterapia - Il percorso verso il successo

Grazie all’approvazione di nuovi approcci terapeutici, il trattamento del melanoma avanzato è stato ulteriormente sviluppato negli ultimi anni. I pazienti con melanoma metastatico che si sottopongono all’immunoterapia e/o alla terapia mirata possono ora sperare in una sopravvivenza a lungo termine. Mentre esistono buoni biomarcatori per le terapie geneticamente mirate, la ricerca è ancora necessaria per le immunoterapie. Probabilmente è necessaria una combinazione di marcatori diversi. In futuro, si dovranno identificare chiaramente i pazienti che beneficeranno a lungo termine dell’attuale monoterapia, della duplice terapia e delle nuove combinazioni, al fine di migliorare ulteriormente l’efficacia e ridurre la tossicità.

Il melanoma metastatico rappresenta una sfida significativa nella pratica clinica. In passato, la malattia, per la quale erano disponibili solo poche opzioni terapeutiche, era considerata incurabile. Fino a dieci anni fa, la sopravvivenza globale mediana dei pazienti non trattati con melanoma metastatico era di nove-dodici mesi [1]. In una coorte storica di 2100 pazienti, la sopravvivenza globale mediana dei pazienti con melanoma avanzato, esclusi i pazienti con metastasi al cervello, è stata di 6,2 mesi (95% CI, da 5,9 mesi a 6,5 mesi). Di questi, il 25,5% (95% CI, 23,6%-27,4%) era vivo dopo un anno [2]. In un’altra coorte, solo il 15% dei pazienti era ancora vivo cinque anni dopo la diagnosi [3]. Recentemente, 152 422 pazienti con melanoma maligno trattati in vari studi clinici randomizzati e studi osservazionali monocentrici tra il 1978 e il 2011 sono stati esaminati e valutati per la sopravvivenza stadio-specifica e il tasso di recidiva [4]. La sopravvivenza globale a 5 anni nello stadio IV variava dal 9% al 28% [4]. La comparsa di metastasi nel cervello nel melanoma metastatico rappresenta un ulteriore problema. La prognosi si deteriora ulteriormente, mentre la qualità della vita diminuisce drasticamente [5,6].

Con l’introduzione di nuove opzioni terapeutiche per il melanoma avanzato, sta nascendo una nuova speranza per i pazienti e i loro medici curanti. Dopo anni di stagnazione con terapie che non avevano alcun impatto sulla sopravvivenza, nuovi agenti come gli inibitori del checkpoint e della chinasi stanno ampliando lo spettro terapeutico per i pazienti affetti da melanoma. Oggi, l’immunoterapia e la terapia mirata sono il trattamento standard per i pazienti affetti da melanoma, grazie a numerosi studi pivotal che sono stati completati con risultati positivi [7–11].

Terapie antitumorali mirate

Il melanoma è un tumore eterogeneo che può essere classificato come segue in base alle sue caratteristiche molecolari: Melanomi con (i) Mutazione BRAF, (ii) Mutazione NRAS, (iii) mutazione NF-1; e (iv) Assenza di queste tre mutazioni (triplo tipo selvaggio) [12,13]. La presenza di mutazioni BRAF attivanti in circa il 50% di tutti i casi di melanoma sta ricevendo una notevole attenzione scientifica. In effetti, i pazienti affetti da melanoma con mutazione BRAF vengono trattati bene sopprimendo il percorso MAPK (cascata di proteine chinasi attivate dal mitogeno) con agenti a piccole molecole, come gli inibitori selettivi di BRAF e MEK. Sia gli inibitori BRAF che MEK, come monoterapia, hanno dimostrato il loro effetto positivo sulla sopravvivenza in questa popolazione selezionata di pazienti con melanoma avanzato [9,10,14–17]. Somministrati come terapia di combinazione nel melanoma con mutazione BRAF, hanno anche prolungato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), ritardando lo sviluppo di meccanismi di resistenza [18,19]. I dati attuali per la combinazione di dabrafenib e trametinib mostrano una PFS a 2 anni del 30% e una PFS a 3 anni del 22%, nonché una OS a 1 anno del 74%, una OS a 2 anni del 52% e una OS a 3 anni del 44% [20]. Questo dimostra che non solo l’immunoterapia, ma anche la terapia mirata può fornire una risposta duratura in un sottogruppo di pazienti. Soprattutto nei pazienti con basso carico tumorale, bassi livelli di LDH e un alto carico di mutazioni complessive, sembra che ci si aspetti una OS più lunga [20,21]. Inoltre, la combinazione di vemurafenib e cobimetinib ha mostrato tassi di risposta comparabili con una PFS mediana di 9,9 mesi e tassi di sopravvivenza a 9 mesi dell’81% [22]. La OS a 2 anni è stata del 48%, con la OS mediana non ancora raggiunta dopo un follow-up medio di 18,5 mesi [23]. Infine, anche la combinazione di encorafenib e binimetinib si è dimostrata promettente; i dati sulla sopravvivenza saranno presentati a breve [24].

Un’alternativa efficace

Dati recenti suggeriscono che la terapia mirata può essere un’opzione anche per i pazienti con mutazione NRAS [25]. L’inibitore selettivo di MEK binimetinib è stato associato a una PFS più lunga rispetto alla dacarbazina nei pazienti con melanoma con mutazione NRAS [17] ed è quindi considerato un’alternativa efficace per questa popolazione. È interessante notare che i pazienti precedentemente trattati con immunoterapia sembrano rispondere meglio all’inibizione di MEK. Questo suggerisce che esiste un’interazione tra la terapia mirata e l’immunoterapia. Numerose altre pubblicazioni contengono informazioni sull’effetto immunostimolante degli inibitori della chinasi [26,27]. Studi clinici controllati faranno luce su questo aspetto nel prossimo futuro e forniranno ulteriori approfondimenti sull’effetto potenzialmente immunogenico degli inibitori della chinasi. Inoltre, l’obiettivo è quello di chiarire come la terapia mirata possa essere utilizzata al meglio nell’era dell’immunoterapia.

Immunoterapie

Il melanoma è caratterizzato da anomalie genetiche ed epigenetiche che danno origine ad antigeni che il sistema immunitario può utilizzare per distinguere le cellule del melanoma dai melanociti [28,29]. Per molti anni, i biologici IL-2 e interferone-alfa (IFN-alfa) sono stati le uniche sostanze che hanno mostrato un piccolo beneficio clinico in un piccolo sottogruppo di pazienti affetti da melanoma [30, 31]. Da quando è stato dimostrato in due studi di fase III che il blocco del checkpoint CTLA-4 con l’anticorpo monoclonale ipilimumab ha un effetto positivo sulla sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con melanoma metastatico, si è verificato un cambiamento di paradigma. È stata osservata una risposta duratura, che è durata fino a 10 anni in circa il 20% dei pazienti [6,7,32]. Dopo questi studi di riferimento e l’approvazione di ipilimumab da parte della FDA e dell’EMA, la ricerca sull’immunoterapia ha avuto un boom, concentrandosi su diversi inibitori del checkpoint. Di particolare interesse è il blocco dell’interazione PD-1/PD-L1. PD-1 è un recettore inibitorio sulle cellule T che altera le funzioni effettrici delle cellule T in seguito all’interazione con il ligando PD-1 sulle cellule tumorali. Mentre si presume che il blocco del CTLA-4 porti ad un aumento della risposta delle cellule T specifiche per il tumore, si presume che il blocco del PD-1 stimoli principalmente l’attività di un pool di cellule T già resistente al tumore. Tassi di risposta impressionanti e curve di sopravvivenza più favorevoli (rispetto a ipilimumab) sono stati registrati tra i due inibitori di PD-1 approvati dalla FDA e dall’EMA, pembrolizumab e nivolumab, con una percentuale di pazienti che mostrano una risposta a lungo termine [11, 33-35]. Con pembrolizumab, i tassi di sopravvivenza globale a 1, 2 e 3 anni sono rispettivamente del 73%, 50% e 40%, con una OS mediana di 24 mesi [36]. È stata dimostrata un’efficacia comparabile con nivolumab. In questo caso, sono stati riportati 63%, 48%, 42%, 35% e 34% per la sopravvivenza globale a 1, 2, 3, 4 e 5 anni, rispettivamente; la sopravvivenza globale mediana è stata di 17 mesi [37].

Combinazioni di principi attivi

Mentre l’inibizione del checkpoint attraverso il blocco di PD-1 ha dimostrato la sua attività clinica anche nel melanoma mucosale [38], non è stato possibile osservare alcun effetto sul melanoma uveale con la monoterapia con blocco di CTLA-4 o PD-1 [39,40] e pertanto non dovrebbe essere utilizzata in questa malattia al di fuori degli studi (di combinazione).

Oltre alle monoterapie, le strategie terapeutiche con combinazioni di sostanze attive sono ora oggetto di una ricerca intensiva. In particolare, le combinazioni di anticorpi PD-1 e anticorpi CTLA-4 hanno dimostrato un effetto robusto e marcatamente sinergico [41]. Con un tasso di risposta globale del 57% e un tasso di PFS del 49% e del 46% per 12 e 18 mesi, rispettivamente, questa terapia combinata si dimostra chiaramente superiore alla monoterapia con ipilimumab [41]. Purtroppo, questo beneficio è accompagnato da un tasso di tossicità significativamente più alto e clinicamente rilevante. 3. e 4° grado. Ad oggi non esistono marcatori chiari che indichino l’uso preferenziale del blocco mono-PD-1 rispetto alla terapia combinata [42] (vedere anche la sezione Biomarcatori).

È interessante notare che la risposta all’immunoterapia sembra essere duratura anche quando la terapia viene interrotta, a causa della tossicità o perché i pazienti hanno raggiunto la remissione completa, con un tasso di recidiva molto basso [36].

Attualmente, in numerosi studi clinici si stanno studiando varie combinazioni di inibitori del checkpoint per ottenere un’efficacia ancora migliore e ridurre gli effetti tossici. Inoltre, si stanno studiando altre strategie di combinazione, come la combinazione di terapia mirata e immunoterapia.

Biomarcatore

Sono stati compiuti notevoli sforzi per descrivere il meccanismo d’azione delle immunoterapie e per identificare i marcatori predittivi della risposta nell’uomo. Tuttavia, mancano ancora biomarcatori solidi per l’immunoterapia. I dati degli studi di fase III, che includono anche potenziali biomarcatori, nonché le analisi retrospettive di coorti di pazienti più ampie, forniranno ulteriori informazioni importanti sull’uso dei biomarcatori.

Sebbene l’espressione tumorale di PD-L1 sembri indicare un tasso di risposta più elevato, una PFS più lunga e una sopravvivenza globale più lunga rispetto ai tumori senza espressione di PD-L1 [17,43], l’espressione di PD-L1 deve essere ulteriormente standardizzata a causa della sua natura eterogenea e della dipendenza dal sito bioptico, nonché dei numerosi saggi di colorazione disponibili. Inoltre, non aiuta il medico nel processo decisionale, poiché i pazienti positivi a PD-L1 hanno tassi di risposta più elevati in tutte le opzioni terapeutiche – blocco CTLA-4, blocco PD-1/PD-L1 e combinazione di questi agenti.

A causa della natura multifattoriale delle interazioni tumore-immunità, è probabile che solo i saggi combinati di biomarcatori riveleranno quali aspetti di queste interazioni concentrarsi nei singoli casi [44].

Recentemente è stato proposto di utilizzare una combinazione di marcatori ottenuti dalla genomica tumorale, dall’immunoistochimica e dai saggi standard del compartimento del sangue periferico per personalizzare la scelta della terapia [45]. Un tale immunogramma del cancro dovrebbe aiutare a facilitare le decisioni terapeutiche in un contesto dinamico e mutevole. Ciò include parametri che determinano l’estraneità del tumore, lo stato immunitario generale, l’infiltrazione di cellule immunitarie nel tumore, l’assenza di fattori inibitori locali e di metabolismo tumorale inibitorio, il riconoscimento del tumore e la sensibilità agli effettori immunitari [45]. Sono stati proposti altri modelli prognostici per i pazienti con melanoma trattati con pembrolizumab, compresi quelli che incorporano fattori basali. In uno di questi modelli, utilizzando quattro caratteristiche basali, ovvero il modello di metastasi viscerali, la concentrazione sierica di LDH, la conta relativa dei linfociti e la conta relativa degli eosinofili, è stato identificato un sottogruppo di pazienti con prognosi eccellente [46]. Un altro gruppo ha proposto un punteggio immunitario simile con l’uso di caratteristiche cliniche come la concentrazione sierica di LDH, il pre-trattamento con ipilimumab, il sesso e la presenza di metastasi epatiche. L’obiettivo era quello di identificare i pazienti che probabilmente avrebbero risposto alla terapia con anticorpi PD-1 [47,48]. Infine, un altro gruppo ha notato una correlazione tra lo stato di performance, la concentrazione sierica di LDH, la conta dei linfociti e la proteina C-reattiva (CRP) da un lato e la sopravvivenza nei pazienti con melanoma trattati con pembrolizumab dall’altro [49]. La CRP è un marcatore frequentemente utilizzato per determinare i processi infiammatori, come quelli osservati nei tumori. Uno studio recente ha presentato dati sui topi che dimostrano che il blocco dell’infiammazione indotta dal tumore ha portato a un cambiamento dell’ambiente tumorale locale e a un miglioramento del controllo del tumore mediato dalle cellule T [50].

Tutti questi studi sono di grande importanza nel contesto di un numero crescente di strategie terapeutiche con combinazioni di farmaci e facilitano la consulenza ai pazienti per quanto riguarda la decisione di una terapia mono o combinata. Inoltre, è importante determinare se un cambiamento dei fattori in una direzione più favorevole sia associato a una migliore risposta all’immunoterapia.

Futuro

In questo campo altamente innovativo, è difficile prevedere i prossimi sviluppi. Tuttavia, è necessario affrontare alcune questioni per migliorare i benefici a lungo termine e ridurre gli effetti collaterali tossici.

Dobbiamo sviluppare algoritmi per l’immunoterapia individuale che ci permettano di scoprire quali pazienti beneficiano della monoterapia con inibitori CTLA-4 o PD-1 e quali sono candidati alla terapia di combinazione. In questa fase, non è chiaro se i pazienti che sopravvivono a lungo dopo la terapia con ipilimumab appartengano allo stesso sottogruppo dei pazienti che beneficiano a lungo dopo l’inibizione di PD-1/PD-L1.

Dobbiamo sviluppare uno schema di combinazione ottimale. I nuovi dati suggeriscono che ipilimumab e l’inibizione di PD-1 possono essere combinati a dosi diverse o in sequenza [51,52], in modo da mantenere l’efficacia e ridurre la tossicità. Queste scoperte non solo gioverebbero ai pazienti in trattamento, ma aprirebbero anche opzioni per terapie triple o quadruple.

La questione non sarà più se utilizzare una terapia mirata o un’immunoterapia, ma in quale ordine o combinazione applicare queste opzioni terapeutiche. I primi dati clinici suggeriscono che la combinazione dell’inibizione di BRAF+MEK con il blocco di PD-1/PD-L1 è sicura [53–55]. Tuttavia, non è chiaro se gli agenti debbano essere combinati in modo continuo o intermittente. Abbiamo progettato uno studio che esplora almeno in parte questa domanda (studio ImPemBra NCT02625337).

La modulazione dell’ambiente tumorale con l’obiettivo di stimolare l’infiltrazione di cellule T CD8 (questo marcatore è strettamente legato a un risultato migliore del blocco PD-1 [56]) potrebbe essere uno dei prossimi passi. In effetti, i modelli preclinici con tumori pancreatici hanno mostrato un aumento dell’infiltrazione di CD8 e una migliore risposta al blocco di PD-1 dopo aver mirato allo stroma con gli inibitori della FAK (chinasi di adesione focale) [57]; questo è attualmente oggetto di studio in una sperimentazione di fase I. Inoltre, la modulazione degli infiltrati immunitari del tumore, come i macrofagi associati al tumore (TAM) mediante l’inibizione del CSF-R1, le cellule B regolatorie mediante la deplezione e l’inibizione della maturazione delle cellule B o l’inibizione dei neutrofili associati al tumore, ha dimostrato di migliorare le funzioni effettrici delle cellule T nei modelli preclinici e sarà utilizzata nel prossimo futuro per le terapie di combinazione nel melanoma, tra le altre indicazioni. [58–60].

Se tutti questi agenti vengono utilizzati in una fase precoce della malattia, come ipilimumab, nivolumab o pembrolizumab nella terapia adiuvante [61, 62] (studio EORTC 1325, NCT02362594) o la combinazione in uno scenario (neo)adiuvante (studio OpACIN, NCT02437279), i risultati del trattamento possono essere ulteriormente migliorati in tutti i pazienti con melanoma.

In sintesi, si può affermare che negli ultimi dieci anni si è verificato un profondo cambiamento nella terapia del melanoma. Gli sviluppi attuali stanno creando ulteriore movimento in questo campo e prevediamo che il melanoma sarà una delle prime malattie tumorali per le quali verranno utilizzate terapie individualizzate con diverse combinazioni di immunoterapie e/o terapie mirate. La malattia tumorale continuerà a fungere da modello per questi approcci nei prossimi dieci anni. Verranno gradualmente studiati in altre patologie tumorali, come sta già accadendo per il cancro al polmone, il carcinoma a cellule renali, il morbo di Hodgkin e altri.

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