Le malattie cardiovascolari, in particolare la malattia coronarica (CAD) e l’insufficienza cardiaca (HF), sono molto diffuse nella popolazione che invecchia e sono tra le principali cause di morte a livello mondiale. Con l’età, la capacità del cuore di riprendersi dallo stress dell’infarto miocardico (MI) diminuisce, portando a cambiamenti significativi nel metabolismo energetico e contribuendo infine all’insufficienza cardiaca. Comprendere i meccanismi alla base di questi processi è fondamentale per sviluppare nuove terapie mirate.
Cambiamenti metabolici dopo un infarto del miocardio
(rosso) Dopo un infarto del miocardio, il cuore anziano subisce cambiamenti metabolici significativi che compromettono la sua capacità di contrarsi e di fornire una gittata cardiaca adeguata. Durante le condizioni anaerobiche dell’infarto miocardico, il cuore passa dall’ossidazione degli acidi grassi (FAO) all’ossidazione del glucosio, meno efficiente. I nostri studi su modelli murini hanno dimostrato che il tessuto ventricolare sinistro di animali anziani continua a dipendere dall’ossidazione del glucosio dopo l’infarto miocardico, che è regolata dalla piruvato deidrogenasi chinasi 4 (Pdk4). Questo disallineamento nei cardiomiociti del ventricolo sinistro dopo l’infarto del miocardio segnala una ridotta capacità del cuore anziano di ripristinare la gittata cardiaca, portando infine all’insufficienza cardiaca.
La Pdk4 svolge un ruolo chiave nel metabolismo energetico cellulare, regolando il complesso della piruvato deidrogenasi (PDC), che converte il piruvato in acetil-CoA, collegando la glicolisi al ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA) e alla fosforilazione ossidativa. Nel cuore invecchiato, la diminuzione dell’espressione di Pdk4 porta a uno spostamento dall’ossidazione degli acidi grassi all’ossidazione cronica del glucosio, che è meno efficiente nella produzione di ATP. Questo passaggio metabolico è particolarmente dannoso dopo un infarto del miocardio, in quanto il fabbisogno energetico del cuore non viene soddisfatto, compromettendo ulteriormente la funzione cardiaca e contribuendo all’insufficienza cardiaca.
Il ruolo del fattore inibitore della migrazione dei macrofagi (MIF)
Oltre a Pdk4, anche il fattore inibitore della migrazione dei macrofagi (MIF), che modula l’infiammazione e il metabolismo, è diminuito nel cuore invecchiato e attenua la risposta adattativa allo stress ischemico. Negli studi è stato dimostrato che l’aumento di Pdk4 aumenta l’ossidazione degli acidi grassi e migliora le prestazioni cardiache nel miocardio invecchiato, rendendo Pdk4 un potenziale bersaglio terapeutico nella disfunzione cardiaca post-MI. Una terapia promettente è l’uso di agonisti MIF come MIF20, che ripristinano la segnalazione MIF dopo l’ischemia, minimizzano l’infarto e rivitalizzano il metabolismo dei cardiomiociti modulando Pdk4. Il MIF20 può aiutare a correggere la risposta disadattiva di Pdk4, consentendo ai cardiomiociti invecchiati di tornare all’ossidazione degli acidi grassi e migliorare le prestazioni cardiache.
La dimensione dell’infarto e il suo significato per lo stato cardiometabolico
Oltre alla riorganizzazione metabolica dopo un infarto miocardico, la dimensione dell’infarto è un fattore importante per il recupero della funzione cardiaca. Gli studi hanno dimostrato che esiste una forte correlazione tra la compromissione della funzione cardiomiocitaria e le dimensioni dell’infarto. La somministrazione di una dose elevata di metformina durante la fase di riperfusione ha dimostrato di ridurre le dimensioni dell’infarto, migliorare la contrattilità e influenzare positivamente il metabolismo dei cardiomiociti sia nei topi che negli esseri umani. Anche gli approcci terapeutici non invasivi, come la terapia con cellule staminali cardiache (CSC), hanno mostrato risultati promettenti nel ridurre le dimensioni dell’infarto e migliorare le prestazioni cardiache.
I progressi nella riparazione cardiaca: dalle terapie proteiche a CRISPR e agli esosomi
Lo sviluppo di approcci terapeutici innovativi per il trattamento dell’insufficienza cardiaca post-MI sta progredendo costantemente. Oltre alle terapie proteiche come il MIF20, sono in fase di ricerca attiva anche nuovi approcci come l’editing genico CRISPR per correggere i geni che causano l’insufficienza cardiaca e le terapie con esosomi per promuovere la riparazione dei tessuti. Inoltre, sono in corso studi clinici sulla terapia con cellule staminali, con l’obiettivo di rigenerare il tessuto cardiaco danneggiato.
Limitare le conseguenze dell’infarto miocardico è fondamentale per migliorare i risultati di salute nei pazienti con CAD. La disfunzione sistolica ventricolare sinistra (LVSD) e l’insufficienza cardiaca sono conseguenze comuni dell’infarto del miocardio. Mentre i trattamenti invasivi, come l’intervento di bypass coronarico, possono migliorare la disfunzione ventricolare sinistra, la funzione ventricolare destra spesso si deteriora ulteriormente, contribuendo al peggioramento dell’insufficienza cardiaca. Pertanto, gli approcci non invasivi che riducono le dimensioni dell’infarto e migliorano il metabolismo cardiaco sono di particolare importanza.
Prospettive future e rilevanza clinica
Data la crescente incidenza di CAD in tutto il mondo, la prevenzione della progressione verso l’insufficienza cardiaca rimane fondamentale. Comprendere i disadattamenti metabolici dopo l’infarto miocardico e sviluppare nuove terapie per ripristinare la regolazione energetica cardiaca potrebbe migliorare significativamente la qualità di vita dei pazienti. In questo contesto, le terapie proteiche e gli interventi farmacologici che ottimizzano il metabolismo energetico del cuore sono approcci promettenti.
Nel complesso, gli approfondimenti meccanici sul ruolo di Pdk4 e MIF nel metabolismo cardiaco negli anziani offrono approcci terapeutici promettenti per migliorare la funzione cardiaca nei pazienti anziani dopo l’infarto del miocardio. Gli studi futuri dovrebbero concentrarsi sull’ulteriore perfezionamento di queste terapie e sulla valutazione della loro efficacia nelle applicazioni cliniche.
Fonte:
- Fatmi MK, Rouhi N, Lozonschi L, Li J: Metabolismo cardiaco negli anziani: effetti e conseguenze. Invecchiamento (Albany NY). 2024 Aug 19; 16(16): 11773-11775. doi: 10.18632/aging.206071. Epub 2024 Aug 19. PMID: 39167437; PMCID: PMC11386932.
CARDIOVASC 2024; 23(3): 38-39
