Minori esacerbazioni con i mucolitici

I mucolitici sono inclusi in diverse linee guida come opzione di trattamento per i pazienti con esacerbazioni frequenti. Secondo GOLD, possono ridurre le esacerbazioni e migliorare leggermente lo stato di salute. Tuttavia, al momento mancano ancora delle prove. I ricercatori hanno studiato questo aspetto in un documento di revisione e hanno cercato di determinare l’effetto effettivo di questa classe di farmaci.

Non esiste un consenso internazionale sul ruolo dei mucolitici nel trattamento della BPCO. Le linee guida dell’American Thoracic Society e dell’European Respiratory Society (ATS / ERS) per la prevenzione delle esacerbazioni affermano: “Per i pazienti affetti da BPCO con ostruzione moderata o grave del flusso aereo e con esacerbazioni nonostante una terapia inalatoria ottimale, si raccomanda il trattamento con un mucolitico orale per prevenire future esacerbazioni”. Tuttavia, questa è considerata solo una raccomandazione condizionale basata su prove di bassa qualità. Gli scienziati guidati dalla dottoressa Phillippa Poole del Dipartimento di Medicina dell’Università di Auckland, in Nuova Zelanda, hanno analizzato 38 studi randomizzati, controllati con placebo, su un totale di 10.377 pazienti adulti affetti da BPCO o da bronchite cronica, in una revisione Cochrane (15 studi hanno esaminato l’uso dei mucolitici solo nei pazienti affetti da BPCO, gli altri in quelli con bronchite cronica, BPCO o entrambi) [1]. Questo si basa su una precedente revisione del 2015, condotta sempre da Poole.

Tutti gli studi, tranne quattro, sono stati descritti come in doppio cieco. L’età media dei partecipanti era compresa tra 40 e 71 anni. La percentuale di fumatori attuali o precedenti variava dal 55% al 100%. Gli studi presi in considerazione avevano una durata compresa tra due mesi e tre anni e utilizzavano diversi espettoranti, tra cui N-acetilcisteina (NAC), carbocisteina ed Erdostein. Gli espettoranti sono stati assunti per via orale fino a tre volte al giorno. L’uso di mucolitici per via inalatoria non è stato preso in considerazione. Gli obiettivi degli studi erano endpoint come le ricadute della malattia, i ricoveri ospedalieri, la qualità della vita, la funzione polmonare e gli effetti collaterali. Sono stati esclusi gli studi su pazienti con asma o fibrosi cistica, così come quelli sui mucolitici per via inalatoria e sulle combinazioni di mucolitici con antibiotici e con broncodilatatori, e gli studi sulla deossiribonucleasi o sulle proteasi.

Riduzione degli effetti negli studi recenti

I mucolitici aumentano l’espulsione dell’espettorato modificando le proprietà fisiche delle secrezioni, ad esempio rompendo i polimeri di mucina, fibrina o DNA nelle secrezioni respiratorie, rendendole meno viscose. La riduzione della viscosità facilita la tosse dell’organismo e riduce il rischio di contaminazione batterica. I mucolitici classici, come la N-acetilcisteina, esercitano il loro effetto depolimerizzando le glicoproteine della mucina attraverso una reazione di idrolisi. Uno studio ha rilevato che la NAC può migliorare la funzione polmonare, ma non è chiaro se ciò sia dovuto effettivamente alla sua capacità antiossidante o se sia accaduto a causa di altri fattori di influenza. Dato che lo stress ossidativo è un meccanismo di rinforzo nella BPCO, questa proprietà della N-acetilcisteina può essere utile nella malattia respiratoria cronica. I mucolitici vengono somministrati in combinazione e non al posto di altre terapie per la BPCO, come i beta-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) e gli antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione (LAMA).

La tendenza dei partecipanti a cui sono stati somministrati mucolitici ad avere maggiori probabilità di non avere esacerbazioni è stata osservata in quasi tutti gli studi. Tuttavia, l’eterogeneità era elevata (I²=62%), motivo per cui Poole et al. hanno condotto un’analisi di sottogruppo post-hoc che mostra i risultati degli studi in doppio cieco ordinati per anno di pubblicazione e suddivisi per decennio di pubblicazione. In questo caso, è stata riscontrata una tendenza degli studi più recenti a produrre risultati più conservativi: gli studi pubblicati prima del 1990 (Peto OR 2,34; 95% CI 1,97-2,79) e tra il 1990 e il 1999 (Peto OR 1,91; 95% CI 1,50-2,44) hanno una dimensione dell’effetto maggiore rispetto a quelli pubblicati tra il 2000 e il 2009 (Peto OR 1,24; 95% CI 1,01-1,54) o dal 2010 (Peto OR 1,28; 95% CI 1,03-1,59). (Tab. 1). Va inoltre notato che dei sei studi con un adeguato occultamento dell’allocazione, solo uno ha riportato un beneficio evidente del trattamento nel prevenire le esacerbazioni.

Secondo Poole et al. due potrebbero essere i fattori. I principali fattori che hanno contribuito a questo risultato sono il miglioramento dei disegni degli studi, dell’implementazione e della reportistica nel corso degli anni. Inoltre, gli studi più recenti hanno utilizzato definizioni più severe di broncopneumopatia cronica ostruttiva. D’altra parte, il miglioramento dell’assistenza per la BPCO: la gestione della BPCO ora include il supporto per la cessazione del fumo, la vaccinazione, la riabilitazione polmonare e l’uso di corticosteroidi per via inalatoria (ICS), LABA e anticolinergici, che possono influenzare la frequenza o la gravità delle esacerbazioni.

Nessuna differenza clinica nella qualità di vita

Sebbene le valutazioni globali del benessere siano state spesso riportate dai partecipanti e/o dai medici, solo dieci studi hanno utilizzato strumenti validati per la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) nei partecipanti con BPCO. In nove di loro è stato utilizzato il Questionario Respiratorio di St. George (SGRQ). Il punteggio totale dell’SGRQ è derivato dai punteggi delle tre sottoscale – sintomi, attività ed effetti – per ottenere un punteggio di 100. I valori più bassi indicano una migliore qualità di vita.

Sebbene il risultato in pool favorisca i mucolitici rispetto al placebo, l’intervallo di confidenza non includeva una differenza (MD -1,37; 95% CI -2,85-0,11; n=2721). Era evidente una notevole eterogeneità tra gli studi (I²=64%). Questo effetto non soddisfa la differenza minima clinicamente importante di 4 unità in SGRQ, tuttavia non si possono valutare gli effetti dei mucolitici a livello di popolazione senza eseguire un’analisi dei responder, spiegano gli autori. Questo non era possibile fino ad ora.

Rafforzare i risultati precedenti

Per i ricercatori, i risultati della loro revisione rafforzano la ricerca precedente che indica che i partecipanti a cui viene somministrato un mucolitico per una media di nove mesi hanno maggiori probabilità di essere liberi da esacerbazioni durante quel periodo. I mucolitici possono essere associati a una riduzione della compromissione di circa mezzo giorno al mese per partecipante.

Con l’aggiunta di studi più recenti, c’è sempre più certezza che i mucolitici non hanno un impatto significativo sul declino della funzione polmonare o sulla mortalità. Tuttavia, Poole e i suoi colleghi sottolineano che alcuni risultati possono essere interpretati solo con particolare cautela a causa dell’eterogeneità.

Le analisi della loro revisione suggeriscono che i mucolitici possono influire anche sulla durata e sulla gravità delle esacerbazioni che si verificano, oltre che sulla probabilità di assumere antibiotici. I dati di quattro studi suggeriscono che i mucolitici sono associati a tassi di ospedalizzazione ridotti. Sarebbe utile, dicono gli autori, se gli studi futuri esaminassero questo risultato, poiché è qui che si verifica la maggior parte dei costi per le malattie più gravi. Pochi altri trattamenti farmacologici riducono l’ospedalizzazione nella stessa misura.

Letteratura: