Il compito centrale della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) è quello di migliorare la qualità del trattamento del cancro, la prevenzione e la diagnosi del cancro, nonché le cure palliative e l’assistenza post-terapia per i pazienti. L’obiettivo è quello di mantenere i medici aggiornati sulle migliori pratiche e sugli ultimi progressi e sviluppi nel campo della medicina oncologica.
Le metastasi sono le principali responsabili dei decessi legati al cancro. Pertanto, il blocco della cascata metastatica ha un impatto clinico decisivo. Tuttavia, lo sviluppo di farmaci antitumorali, comprese le immunoterapie, è ampiamente giudicato in base alla loro capacità di provocare la contrazione del tumore. L’effetto sulle metastasi è ampiamente trascurato, poiché si è dimostrato difficile da affrontare. C’è quindi un’urgente necessità di nuove strategie terapeutiche e di agenti che colpiscano le metastasi.
Utilizzando un ceppo attenuato di Salmonella Typhimurium YB1 sviluppato in laboratorio, si è scoperto che la Salmonella attenuata sopprime fortemente le metastasi tumorali, indipendentemente dal tipo di cancro e dal background genetico, inducendo una forte risposta immunitaria anti-metastatica. Sono stati utilizzati topi mutanti e la deplezione cellulare mediata da anticorpi per determinare i requisiti genetici e cellulari dell’ospite per la soppressione batterica della metastasi delle cellule tumorali [1]. Lo studio ha dimostrato che la soppressione delle metastasi tumorali da parte della Salmonella attenuata richiede solo la risposta immunitaria innata. Tra le tante citochine indotte, l’IFN-γ è stato identificato come un fattore indispensabile per l’inibizione della metastasi del cancro. L’analisi della deplezione cellulare mediata da CyTOF e anticorpi delle risposte immunitarie innate dopo il trattamento con Salmonella ha rivelato che le cellule NK sono il fattore più importante coinvolto nella soppressione delle metastasi indotte da Salmonella. È stato dimostrato che l’IFN-γ è stato prodotto principalmente dalle cellule NK durante l’infezione precoce da Salmonella e l’IFN-γ a sua volta ha promosso l’accumulo, l’attivazione e la citotossicità delle cellule NK. Le cellule NK IFN-γ-dipendenti hanno eliminato direttamente le cellule tumorali appena accumulate nel polmone per bloccare la cascata delle metastasi tumorali in risposta al trattamento con Salmonella.
Esame del sangue per la diagnosi precoce del cancro
L’uso di una piattaforma di biopsia liquida rapida che può aiutare i medici a diagnosticare diversi tipi di cancro – in particolare nei pazienti che sviluppano tumori che non vengono presi in considerazione dagli attuali programmi di screening – porterebbe a un cambiamento paradigmatico nella diagnostica del cancro. Le attuali biopsie liquide si concentrano su singoli biomarcatori derivati dal tumore, come il DNA tumorale circolante (ctDNA), che limita la sensibilità del test, soprattutto nei tumori in fase iniziale che non secernono abbastanza materiale genetico. La biopsia liquida del cancro Dxcover® è stata testata per la sua capacità di predire i singoli tipi di cancro nelle classificazioni specifiche per organo: Cervello, seno, colon-retto, rene, polmone, ovaio, pancreas e prostata [2]. Il test utilizza la spettroscopia a infrarossi a trasformata di Fourier
(FTIR) per creare profili spettrali dei campioni di siero e algoritmi di apprendimento automatico per prevedere lo stato della malattia. Inoltre, è stata fatta un’ulteriore valutazione esplorativa della capacità di distinguere la firma di uno degli otto tipi di cancro dai campioni di pazienti senza cancro. Le prestazioni del test sono state valutate quando i campioni di cancro sono stati raggruppati per imitare i pazienti con sintomi non specifici, dove la sede del cancro era incerta. Inoltre, sono stati studiati metodi non generativi per l’aumento dei dati, al fine di migliorare le prestazioni dell’apprendimento automatico.
I valori dell’area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUROC) sono stati calcolati per otto tipi di cancro e controlli sintomatici senza cancro: La maggior parte dei classificatori ha raggiunto valori AUROC superiori a 0,85. La classificazione cancro vs. non-cancro asintomatico ha rilevato il 64% dei tumori di stadio I con una specificità del 99% (sensibilità complessiva del 57%). Con una sensibilità più elevata, questo modello ha identificato il 99% dei tumori di stadio I (con una specificità del 59%). Per il set di dati sul cancro colorettale, l’aumento dei dati con un WGAN ha comportato un aumento dell’AUROC da 0,91 a 0,96, dimostrando l’impatto dell’aumento dei dati sulle prestazioni del deep learning. Gli scienziati concludono che questo test spettroscopico del sangue può rilevare efficacemente il cancro in una fase iniziale e potrebbe facilitare la necessaria diagnosi precoce.
Blocco combinato per il cancro al polmone
Sebbene gli anticorpi anti-PD-1/PD-L1 rappresentino una svolta importante nella terapia del NSCLC, l’efficacia di questo trattamento dipende fortemente dall’espressione di PD-L1 del tumore. Sono già stati riportati il ruolo di Id1 nell’adenocarcinoma polmonare e l’efficacia del blocco combinato di PD-1 e Id1 mediante silenziamento dell’RNA in modelli murini LUAD mutati in KRAS. Trametinib, un inibitore orale di MEK1/2, agisce a valle di KRAS. Trametinib è stato ora analizzato in uno studio come inibitore farmacologico di Id1 che può migliorare l’efficacia dell’immunoterapia attraverso la sovraespressione di PD-L1 [3]. Per analizzare se l’inibizione di MEK1/2 riduce l’espressione di Id1, sono stati eseguiti esperimenti in vitro e in vivo in cellule NSCLC e in modelli murini. È stata eseguita un’analisi RNAseq per chiarire le vie di segnalazione coinvolte nell’inibizione di Id1. L’apoptosi e l’espressione di PD-L1 sono state misurate con la citometria a flusso. La sinergia della combinazione anti-PD1 con trametinib è stata studiata in modelli di LUAD mutati in KRAS.
Gli esperimenti con cellule NSCLC mutate in KRAS e modelli murini hanno mostrato un’inibizione di Id1 dopo il blocco MEK1/2. Il blocco dell’attività del proteasoma con MG-132 ha ripristinato i livelli di Id1. Le cellule resistenti al trametinib (TR) non hanno mostrato alcuna inibizione di Id1 e il silenziamento di Id1 ha ripristinato la sensibilità al trametinib nelle cellule TR di NSCLC umano e murino. Le analisi citometriche a flusso hanno mostrato un aumento dell’espressione di PD-L1 nelle linee cellulari di NSCLC dopo la somministrazione di trametinib. Al contrario, le cellule che sovraesprimono Id1 non hanno mostrato alcuna upregulation di PD-L1 dopo il trametinib. Gli esperimenti in vivo hanno confermato un’efficacia terapeutica sinergica della combinazione di trametinib e anti-PD-1, che ha ridotto la crescita del tumore e aumentato il tempo di sopravvivenza dei topi rispetto al solo trametinib o all’immunoterapia. Inoltre, l’analisi della popolazione immunitaria ha mostrato un aumento significativo delle cellule T CD8+ e una riduzione delle cellule Treg nei tumori dei topi trattati con la combinazione.
Tossicità correlata al trattamento nell’UC
Enfortumab vedotin (EV) è approvato per i pazienti con carcinoma uroteliale avanzato (aUC), ma la durata del trattamento è spesso limitata dalla tossicità. Pertanto, sono state studiate le caratteristiche dei pazienti e i biomarcatori associati agli eventi avversi correlati alle EV (EV AEs) [4]. UNITE è uno studio retrospettivo multisito di pazienti con aUC trattati con EV. Sono stati analizzati i pazienti trattati solo con EV e per i quali erano disponibili i dati AE e NGS (sequenziamento di nuova generazione). Gli EV-AE sono stati valutati secondo CTCAE v5.0. Per le analisi univariate (UVA), sono stati utilizzati i test Wilcoxon rank sum e chi-quadrato per indagare le associazioni tra le caratteristiche cliniche o i cambiamenti genetici somatici. Utilizzando modelli di regressione di Cox, i GA sono stati valutati singolarmente in modelli di analisi multivariata (MVA) separati, tenendo conto dei fattori clinici rilevanti.
Di 607 pazienti, 275 avevano AE EV e dati NGS. Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale all’insorgenza della VE è stato di 86 settimane, e il tempo mediano dall’insorgenza della VE alla comparsa della SAR è stato di 4 settimane. Le SAR più comuni di tutti i gradi sono state neuropatia (46%), tossicità cutanea (41%), affaticamento (25%), tossicità gastrointestinale (22%), citopenie (14%), anoressia (11%). Nell’UVA, il diabete (DM), la neuropatia pregressa, l’HgB e l’albumina più elevati all’esordio della VE erano associati alla neuropatia. L’iperglicemia era associata a un BMI più elevato, al DM, a un NLR più basso e al sesso maschile. Questi risultati, che generano ipotesi, suggeriscono un ruolo limitato dei GA somatici nel predire le AE delle EV e giustificano ulteriori indagini sui fattori legati all’ospite e al tumore alla base della tossicità delle EV.
Fattore prognostico per il cancro al pancreas
La sarcopenia e la miosteatosi sono associate a una prognosi sfavorevole. L’Albumin Myosteatosis Gauge (AMG) è una nuova misura integrata che è stata proposta per valutare la miosteatosi insieme ai livelli di albumina sierica come surrogato dell’infiammazione sistemica. L’obiettivo di uno studio è stato quello di indagare il valore prognostico dell’AMG nei pazienti con carcinoma pancreatico avanzato (APC) [5]. Sono stati analizzati i pazienti con APC trattati con chemioterapia. L’indice muscolare scheletrico (SMI) e la radiodensità muscolare scheletrica (SMD) sono stati calcolati con la tomografia computerizzata a livello di L3. L’AMG è stato definito come SMD × albumina ed espresso in unità arbitrarie (AU). I pazienti sono stati divisi in due gruppi in base al valore di cut-off specifico per sesso di AMG. Sono stati inclusi in totale 196 pazienti. Alla presentazione, il 79% dei pazienti aveva una malattia metastatizzata e il 21% una malattia localmente avanzata. Per il valore AMG, sono stati definiti come valori di cut-off 142,86 AU per gli uomini e 114,15 AU per le donne. I pazienti con AMG basso avevano una OS significativamente peggiore rispetto ai pazienti del gruppo AMG alto. Nelle analisi multivariabili, i valori più bassi di AMG, un punteggio di performance ECOG più alto e la malattia metastatica erano associati a una OS più scarsa. Questo studio indica un alto valore prognostico dell’AMG nei pazienti con APC sottoposti a chemioterapia di prima linea.
Letteratura:
- Huang J: Engineered salmonella blocks cancer metastasis by activating NK cells in an IFN-γ-dependent manner. E-Poster 7P. ESMO congress 2023.
- Baker MJ, et al.: A spectroscopic liquid biopsy for the earlier detection of multiple cancer types. E-Poster 1216P. ESMO congress 2023.
- Puyalto A, et al.: Trametinib and PD-1 combined blockade impairs tumor growth and improves survival of KRAS-mutant lung cancer through Id1 downregulation. E-Poster 2324P. ESMO congress 2023.
- Nizam A, et al.: Biomarkers of treatment (Tx)-related toxicity in advanced urothelial carcinoma (aUC) pts treated with enfortumab vedotin (EV): Analysis of UNITE study. E-Poster 2394P. ESMO congress 2023.
- Dizdar O, et al.: Albumin-myosteatosis gauge as a prognostic factor in patients with advanced pancreatic cancer undergoing first-line chemotherapy. E-Poster 1608P. ESMO congress 2023.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023: 11(6): 22–23
