A tarefa central da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) é melhorar a qualidade do tratamento do cancro, a prevenção e o diagnóstico do cancro, bem como os cuidados paliativos e os cuidados posteriores para os doentes. O objetivo é manter os médicos actualizados sobre as melhores práticas e os últimos avanços e desenvolvimentos no domínio da medicina oncológica.
As metástases são as principais responsáveis pelas mortes relacionadas com o cancro. Por conseguinte, o bloqueio da cascata metastática tem um impacto clínico decisivo. No entanto, o desenvolvimento de medicamentos contra o cancro, incluindo as imunoterapias contra o cancro, é largamente avaliado pela sua capacidade de provocar a redução do tumor. O efeito sobre as metástases é largamente negligenciado, uma vez que se tem revelado difícil de abordar. Por conseguinte, existe uma necessidade urgente de novas estratégias terapêuticas e de agentes que visem as metástases.
Utilizando uma estirpe atenuada de Salmonella Typhimurium YB1 desenvolvida em laboratório, verificou-se que a Salmonella atenuada suprimia fortemente a metástase do cancro, independentemente do tipo de cancro e do fundo genético, induzindo uma forte resposta imunitária anti-metastática. Foram utilizados ratos mutantes e depleção de células mediada por anticorpos para determinar os requisitos genéticos e celulares do hospedeiro para a supressão bacteriana da metástase das células cancerígenas [1]. O estudo demonstrou que a supressão da metástase do cancro por Salmonella atenuada requer apenas a resposta imunitária inata. Entre as muitas citocinas induzidas, o IFN-γ foi identificado como um fator indispensável para a inibição da metástase do cancro. A análise da depleção de células mediada por CyTOF e anticorpos das respostas imunitárias inatas após o tratamento com Salmonella revelou que as células NK são o fator mais importante envolvido na supressão da metástase induzida por Salmonella. Demonstrou-se que o IFN-γ era produzido principalmente por células NK durante a infeção precoce por Salmonella e que o IFN-γ, por sua vez, promovia a acumulação, ativação e citotoxicidade das células NK. As células NK dependentes de IFN-γ eliminaram diretamente as células cancerosas recentemente acumuladas no pulmão para bloquear a cascata de metástases do cancro em resposta ao tratamento com Salmonella.
Análise ao sangue para a deteção precoce do cancro
A utilização de uma plataforma de biópsia líquida rápida que possa ajudar os clínicos a diagnosticar diferentes tipos de cancro – em particular em doentes que desenvolvem cancros que não são visados pelos actuais programas de rastreio – provocaria uma mudança de paradigma no diagnóstico do cancro. As biópsias líquidas actuais centram-se em biomarcadores derivados de um único tumor, como o ADN tumoral circulante (ADNc), o que limita a sensibilidade do teste, especialmente em cancros em fase inicial que não segregam material genético suficiente. A biópsia líquida Dxcover® Cancer Liquid Biopsy foi agora testada quanto à sua capacidade de prever tipos individuais de cancro em classificações específicas de órgãos: Cancros do cérebro, da mama, colorrectal, do rim, do pulmão, do ovário, do pâncreas e da próstata [2]. O teste utiliza a espetroscopia de infravermelhos com transformada de Fourier
(FTIR) para criar perfis espectrais de amostras de soro e algoritmos de aprendizagem automática para prever o estado da doença. Além disso, foi feita uma nova avaliação exploratória da capacidade de distinguir a assinatura de um dos oito tipos de cancro de amostras de doentes sem cancro. O desempenho do teste foi avaliado quando as amostras de cancro foram agrupadas para imitar doentes com sintomas não específicos em que o local do cancro era incerto. Além disso, foram investigados métodos não generativos para aumentar os dados, a fim de melhorar o desempenho da aprendizagem automática.
Os valores da área sob a curva caraterística de funcionamento do recetor (AUROC) foram calculados para oito tipos de cancro e controlos sintomáticos sem cancro: A maioria dos classificadores alcançou valores AUROC superiores a 0,85. A classificação cancro vs. não-cancro assintomático detectou 64% dos cancros de estádio I com uma especificidade de 99% (sensibilidade global de 57%). Com uma sensibilidade mais elevada, este modelo identificou 99% dos cancros de estádio I (com uma especificidade de 59%). Para o conjunto de dados do cancro colorrectal, o aumento dos dados com um WGAN levou a um aumento do AUROC de 0,91 para 0,96, demonstrando o impacto do aumento dos dados no desempenho da aprendizagem profunda. Os cientistas concluem que esta análise espectroscópica do sangue pode detetar eficazmente o cancro numa fase inicial e facilitar o necessário diagnóstico precoce.
Bloqueio combinado para o cancro do pulmão
Embora os anticorpos anti-PD-1/PD-L1 representem um grande avanço na terapêutica do CPNPC, a eficácia deste tratamento é altamente dependente da expressão de PD-L1 do tumor. O papel de Id1 no adenocarcinoma do pulmão e a eficácia do bloqueio combinado de PD-1 e Id1 por silenciamento de ARN em modelos de ratinhos LUAD com mutações KRAS já foram relatados. O trametinib, um inibidor oral da MEK1/2, actua a jusante do KRAS. O trametinib foi agora investigado num estudo como um inibidor farmacológico de Id1 que pode melhorar a eficácia da imunoterapia através da sobreexpressão de PD-L1 [3]. Para analisar se a inibição da MEK1/2 reduz a expressão de Id1, foram realizadas experiências in vitro e in vivo em células NSCLC e em modelos de ratinho. Foi efectuada uma análise de RNAseq para elucidar as vias de sinalização envolvidas na inibição de Id1. A apoptose e a expressão de PD-L1 foram medidas por citometria de fluxo. A sinergia da combinação anti-PD1 do trametinib foi investigada em modelos LUAD com mutações KRAS.
As experiências com células NSCLC com mutações KRAS e modelos de ratinhos mostraram uma inibição de Id1 após o bloqueio de MEK1/2. O bloqueio da atividade do proteassoma com MG-132 restaurou os níveis de Id1. As células resistentes ao trametinib (TR) não mostraram inibição de Id1 e o silenciamento de Id1 restaurou a sensibilidade ao trametinib em células TR NSCLC humanas e murinas. As análises citométricas de fluxo mostraram um aumento da expressão de PD-L1 nas linhas celulares de NSCLC após a administração de trametinib. Em contraste, as células com sobre-expressão de Id1 não apresentaram uma regulação positiva de PD-L1 após o trametinib. As experiências in vivo confirmaram uma eficácia terapêutica sinérgica da combinação de trametinib e anti-PD-1, que reduziu o crescimento do tumor e aumentou o tempo de sobrevivência dos ratinhos em comparação com o trametinib ou a imunoterapia isoladamente. Além disso, a análise da população imunitária mostrou um aumento significativo das células T CD8+ e uma redução das células Treg nos tumores dos ratinhos tratados com a combinação.
Toxicidade relacionada com o tratamento na CU
O vedotin enfortumab (EV) está aprovado para doentes com carcinoma urotelial avançado (aUC), mas a duração do tratamento é frequentemente limitada pela toxicidade. Por conseguinte, foram investigadas as características dos doentes e os biomarcadores associados aos acontecimentos adversos relacionados com as EV (EV AEs) [4]. O UNITE é um estudo retrospetivo multi-sítio de doentes com aUC tratados com EV. Foram analisados os doentes que foram tratados apenas com EV e para os quais estavam disponíveis dados de AE e NGS (sequenciação de nova geração). Os EV-AEs foram avaliados de acordo com o CTCAE v5.0. Para as análises univariadas (UVA), foram utilizados os testes de soma de postos de Wilcoxon e de qui-quadrado para investigar associações entre características clínicas ou alterações genéticas somáticas. Utilizando modelos de regressão de Cox, os AGs foram avaliados individualmente em modelos de análise multivariada (MVA) separados, tendo em conta factores clínicos relevantes.
Dos 607 doentes, 275 tinham EAs EV e dados NGS. A mediana do tempo decorrido entre o diagnóstico inicial e o início da EV foi de 86 semanas e a mediana do tempo decorrido entre o início da EV e o aparecimento da SAR foi de 4 semanas. As SARs mais comuns de todos os graus foram neuropatia (46%), toxicidade cutânea (41%), fadiga (25%), toxicidade GI (22%), citopenias (14%), anorexia (11%). Na UVA, a diabetes (DM), a neuropatia prévia, o HgB e a albumina mais elevados no início da EV foram associados à neuropatia. A hiperglicemia foi associada a um IMC mais elevado, à DM, a uma NLR mais baixa e ao género masculino. Estes resultados geradores de hipóteses sugerem um papel limitado da GA somática na previsão dos EAs dos EV e justificam uma investigação mais aprofundada dos factores relacionados com o hospedeiro e com o tumor subjacentes à toxicidade dos EV.
Fator de prognóstico para o cancro do pâncreas
A sarcopénia e a miosteatose estão associadas a um mau prognóstico. O Medidor de Miosteatose com Albumina (AMG) é uma nova medida integrada que foi proposta para avaliar a miosteatose juntamente com os níveis de albumina sérica como um substituto para a inflamação sistémica. O objetivo de um estudo foi investigar o valor prognóstico da AMG em doentes com cancro pancreático avançado (APC) [5]. Foram analisados doentes com APC que foram tratados com quimioterapia. O índice do músculo esquelético (SMI) e a radiodensidade do músculo esquelético (SMD) foram calculados por tomografia computorizada ao nível de L3. O AMG foi definido como SMD × albumina e expresso em unidade arbitrária (AU). Os doentes foram divididos em dois grupos com base no valor de corte específico do género para AMG. Foi incluído um total de 196 doentes. Aquando da apresentação, 79% dos doentes tinham doença metastática e 21% tinham doença localmente avançada. Para o valor AMG, foram definidos como valores de corte 142,86 AU para os homens e 114,15 AU para as mulheres. Os doentes com AMG baixo tiveram uma OS significativamente pior do que os doentes do grupo com AMG alto. Nas análises multivariáveis, os valores mais baixos de AMG, uma pontuação de desempenho ECOG mais elevada e a doença metastática foram associados a uma pior OS. Este estudo indica um elevado valor prognóstico da AMG em doentes com APC que recebem quimioterapia de primeira linha.
Literatura:
- Huang J: Engineered salmonella blocks cancer metastasis by activating NK cells in an IFN-γ-dependent manner. E-Poster 7P. ESMO congress 2023.
- Baker MJ, et al.: A spectroscopic liquid biopsy for the earlier detection of multiple cancer types. E-Poster 1216P. ESMO congress 2023.
- Puyalto A, et al.: Trametinib and PD-1 combined blockade impairs tumor growth and improves survival of KRAS-mutant lung cancer through Id1 downregulation. E-Poster 2324P. ESMO congress 2023.
- Nizam A, et al.: Biomarkers of treatment (Tx)-related toxicity in advanced urothelial carcinoma (aUC) pts treated with enfortumab vedotin (EV): Analysis of UNITE study. E-Poster 2394P. ESMO congress 2023.
- Dizdar O, et al.: Albumin-myosteatosis gauge as a prognostic factor in patients with advanced pancreatic cancer undergoing first-line chemotherapy. E-Poster 1608P. ESMO congress 2023.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023: 11(6): 22–23
