Per i pazienti con malattie reumatiche, il dolore è il problema centrale. Tuttavia, studi recenti dimostrano che è possibile che i biologici influenzino l’esperienza del dolore e che gli inibitori della JAK possono fornire un miglioramento rapido e diretto del dolore acuto e grave, non dovuto alla riduzione dell’infiammazione. Tuttavia, se necessario, è necessario ricorrere agli antidolorifici convenzionali.
Il dolore da moderato a grave, corrispondente a un punteggio di 7-10 sulla Scala Analogica Visiva (VAS), di solito diminuisce addirittura nell’artrite reumatoide (RA) nel corso della durata della malattia, il che può anche essere attribuito al miglioramento delle terapie. Secondo i dati della documentazione di base del Centro tedesco per il reumatismo di Berlino, il 26% dei pazienti riferiva ancora di provare un forte dolore nel 2001. Nel 2018 e nel 2019, era solo del 14-15%. Tuttavia, il dolore continua ad avere un impatto significativo sulla qualità di vita dei pazienti con RA.
Solo poche persone hanno riferito un dolore basso o un punteggio di 4-6 sulla scala del dolore VAS. La percentuale di pazienti con dolore grave è elevata nelle malattie reumatiche infiammatorie. Per la spondilite anchilosante, la percentuale di persone con dolore moderato e grave era del 17-18% nel 2019. I valori erano leggermente più bassi nei pazienti con lupus. Ma anche in questo caso, circa il 10-11% ha un dolore grave. Indipendentemente dall’età o dalla durata della malattia, i pazienti hanno dichiarato che il dolore era il problema che limitava maggiormente la loro qualità di vita, prima delle difficoltà nell’affrontare la vita quotidiana, della mobilità ridotta o dell’ansia. Le terapie farmacologiche sono destinate a fornire sollievo in questo caso.
Gli oppioidi per ridurre il dolore
Per il dolore grave, ai pazienti con RA, spondilite anchilosante (AS), artrite psoriasica (PsA) e lupus eritematoso sistemico (LES) vengono prescritti oppioidi in proporzione per ridurre il dolore. Un’analisi Cochrane [1] ha dimostrato che erano superiori al placebo in termini di riduzione del dolore. Non erano superiori nel numero di interruzioni dovute ad analgesia inadeguata (RR 0,82; 95% CI 0,34-2,0). Il tasso di interruzione della terapia con oppioidi era più spesso dovuto a effetti collaterali come nausea, vomito, vertigini o costipazione. Tuttavia, le prescrizioni di oppioidi sono in aumento [2]. Le raccomandazioni terapeutiche tendono all’uso di oppioidi per il dolore grave, come dimostrato non solo nella documentazione di base del Centro tedesco per il reumatismo di Berlino, ma anche nel Registro americano Corrona.
Trattamento antinfiammatorio
Il dolore può essere ridotto anche trattando con successo l’infiammazione che può scatenarlo. Questo è stato studiato nella Canadian Early Arthritis Cohort (CATCH) con 1270 pazienti che avevano una durata media dei sintomi di 5,8 mesi [3]. Di conseguenza, dei pazienti con RA precoce che avevano ricevuto un anno di trattamento antinfiammatorio, solo il 24% aveva ancora un dolore permanente >4 secondo la Scala di Valutazione Numerica (NRS). All’inizio della terapia, era del 64%. Un punteggio NRS <4 corrisponde allo Stato Sintomatologico Accettabile dal Paziente (PASS), un dolore appena tollerabile per i pazienti. Il dolore diffuso (o fibromialgia RA) è stato avvertito dal 9% inizialmente e solo dal 5% dopo un anno di trattamento antinfiammatorio.
Riduzione del dolore attraverso la terapia di modellazione delle citochine
Le citochine svolgono un ruolo importante nella comprensione del dolore. Come sostanze messaggere, influenzano la trasmissione del dolore a diversi livelli, come citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie, fino al midollo spinale e infine a quello sopraspinale. Le citochine sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e di inviare segnali infiammatori dalla periferia al sistema nervoso centrale.
Questo è possibile sia attraverso i fori negli organi circumventricolari, sia attraverso vari meccanismi di trasporto che trasportano attivamente le citochine o altre sostanze attraverso la barriera emato-encefalica. I segnali raggiungono il sistema nervoso centrale (SNC) attraverso il nervo vago, in modo che le citochine proinfiammatorie vi arrivino di conseguenza o anche informazioni che possono influenzare e possibilmente ridurre l’esperienza del dolore.
Il fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa è una sostanza messaggera che promuove i processi infiammatori nelle malattie reumatiche. Gli inibitori del TNF-alfa possono bloccare l’infiammazione e sono utilizzati, tra l’altro, nei casi gravi di RA. I biologici disponibili in commercio per la terapia delle malattie reumatiche che inibiscono l’effetto del TNF-alfa includono adalimumab, infliximab o golimumab.
I ricercatori di Erlangen hanno studiato la conduzione del segnale nel dolore. Il dolore è stato indotto deliberatamente nelle articolazioni gonfie applicando una pressione, al fine di tracciare successivamente i punti in cui i segnali corrispondenti si sono verificati ovunque in una fMRI. Questo momento segna il “Giorno Zero”. Dopo soli tre giorni di terapia anti-TNF, i responder hanno mostrato una riduzione dei segnali e un corrispondente cambiamento nella ricezione del dolore nel cervello in una rinnovata fMRI, senza che in quel momento ci fosse già un cambiamento nell’infiammazione periferica dell’articolazione. I non rispondenti non hanno mostrato tali risposte alterate al dolore. Questo indica che la terapia anti-TNF-alfa non solo inibisce i processi infiammatori, ma ha anche un effetto sul sistema nervoso centrale e sulla sensazione di dolore.
Riduzione del numero di articolazioni gonfie attraverso i biologici.
Un’ulteriore prova di questo effetto delle terapie con citochine proviene da un’analisi degli studi di fase 3 di tocilizumab (TCZ) sull’influenza dei biologici sull’esito riferito dal paziente (PRO): IL-6R-AK. La risposta alla terapia è stata definita qui come una riduzione del numero di articolazioni gonfie, la conta delle articolazioni gonfie (SJC). Il confronto tra i responder e i non responder, cioè i pazienti che non hanno registrato un miglioramento di almeno il 20% nella SJC, ha mostrato che il dolore è diminuito in modo significativo nei responder, soprattutto rispetto al gruppo placebo dopo 24 settimane. È interessante notare che anche il dolore è stato ridotto nei non rispondenti rispetto al gruppo placebo. Anche in questo caso, il blocco dell’interleuchina-6 è stato in grado di influenzare il dolore senza influenzare l’infiammazione (Fig. 1A+B) [4].
Riduzione rapida del dolore grazie agli inibitori della JAK
L’effetto degli inibitori della JAK sul dolore, e in particolare sul “peggior dolore articolare”, il dolore più grave, è stato analizzato in modo più dettagliato negli studi di fase 3. Con baricitinib, a volte si è ottenuto un miglioramento del dolore già al terzo giorno. A partire dal 17° giorno, è stato dimostrato che baricitinib riduce il dolore più di adalimumab [5].
Per tofacitinib, è stato anche dimostrato negli studi di fase 3 e in relazione ai pazienti con artrite psoriasica, che solo il 25% della riduzione del dolore prodotta da tofacitinib era dovuta a una diminuzione dell’infiammazione, dei livelli di proteina C-reattiva (CRP) e di SJC (effetto indiretto). Il 74,1% della riduzione del dolore si è dimostrato un effetto diretto sul dolore, indipendente dall’antinfiammatorio.
Messaggi da portare a casa
- Il dolore rimane un problema importante dei pazienti con malattie reumatiche .
- Utilizzi gli antidolorifici convenzionali secondo le necessità – gli oppioidi solo con un piano di trattamento appropriato.
- I biologici mostrano un’influenza centrale sull’esperienza del dolore.
- Gli inibitori della JAK spesso forniscono anche un rapido miglioramento del dolore acuto scatenato dall’infiammazione (ulteriori effetti anti-nocicettivi?).
Fonte: Terapia del dolore reumatologico: cosa c’è oltre gli oppioidi? StreamedUp! Rheumatism Live: Pain; 24.05.2022.
Letteratura:
- Whittle SL, Richards BL, Husni E, et al.: Terapia oppioide di intervento per il trattamento del dolore da artrite reumatoide. Cochrane Database Syst Rev 2011; doi: 10.1002/14651858.CD003113.pub3.
- Häuser W, Bock F, Engeser P, et al: Uso di oppioidi a lungo termine nel dolore non tumorale. Dtsch Ärztebl Int 2014; 111(43): 732-740; doi: 10.3238/arztebl.2014.0732.
- Lee YC, Napadow V, Loggia ML: Connettività funzionale: analizzare la relazione tra il cervello e la “centralizzazione del dolore” nell’artrite reumatoide. Arthritis Rheumatol 2018; 70(7): 977-980; doi: 10.1002/art.40454.
- Sebba A, Han J, Mohan SV, et al: Dolore e altri risultati riferiti dai pazienti nei pazienti con artrite reumatoide che hanno ottenuto o meno una risposta al trattamento in base al miglioramento delle articolazioni gonfie negli studi clinici con Tocilizumab. ACR Convergence 2020, abstract n. 1237.
- Keystone EC, Taylor PC, Tanaka Y, et al: Esiti riferiti dai pazienti di uno studio di fase 3 su baricitinib rispetto a placebo o adalimumab nell’artrite reumatoide: analisi secondarie dello studio RA-BEAM. Ann Rheum Dis 2017; 76(11): 1853-1861; doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211259.
InFo PAIN & GERIATURE 2022; 4(1-2): 22-23
