Atezolizumab consente la sopravvivenza a lungo termine per alcuni pazienti con tumore al polmone pre-trattati. Alectinib aiuta anche i pazienti a vivere una vita quotidiana più tollerabile, riducendo i sintomi della malattia a lungo termine. Questi sono i risultati di due studi ELCC.
Lo studio di fase II, denominato POPLAR, ha randomizzato 287 pazienti provenienti da un totale di 13 Paesi. Tutti soffrivano di una forma avanzata di cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) e avevano già ricevuto un trattamento. Una parte è stata sottoposta a immunoterapia con l’anticorpo anti-PD-L1 atezolizumab, l’altra a chemioterapia con docetaxel.
Dopo due e tre anni – il più lungo follow-up dell’immunoterapia PD-L1 in questo contesto fino ad oggi – atezolizumab è risultato significativamente superiore al docetaxel (Fig. 1):
- Circa un terzo del primo gruppo era ancora vivo dopo due anni. Nel gruppo docetaxel, il tasso di sopravvivenza era di circa la metà inferiore (16,6%).
- Anche dopo tre anni, l’immunoterapia ha raddoppiato la sopravvivenza, dal 10% con docetaxel al 18,7% con atezolizumab.
- Il beneficio era indipendente dall’espressione di PD-L1 valutata prospetticamente e dall’istologia (carcinoma a cellule squamose o meno). Anche i pazienti con espressione di PD-L1 in meno dell’1% delle cellule tumorali e immunitarie hanno tratto beneficio.
Inoltre, la durata della risposta è triplicata (con lo stesso elevato tasso di risposta globale del 15%) e gli eventi avversi sono minori con l’immunoterapia. La sostanza di prova è stata ben tollerata (abbastanza) da essere somministrata per diversi anni. Quindi, con l’immunoterapia, alcuni pazienti sono ora considerati “sopravvissuti a lungo termine al cancro al polmone”, sono tornati al lavoro e hanno una qualità di vita più o meno buona.
I dati di efficacia di POPLAR sono stati confermati nello studio di fase III denominato OAK [1].
Quali conclusioni si possono trarre da POPLAR?
Sulla base delle analisi di sottogruppo di POPLAR, atezolizumab sembra essere un’opzione per tutti i pazienti con NSCLC avanzato. Tuttavia, questo rende anche difficile prevedere quali pazienti beneficeranno del farmaco a lungo termine. Non si sa esattamente chi sia questo quinto di pazienti che sono ancora vivi dopo tre anni, e come si caratterizzano. La definizione di biomarcatori predittivi rimane quindi una sfida.
Allo stesso tempo, il numero di circa un quinto dei sopravvissuti a 3 anni rappresenta un risultato estremamente buono in questo collettivo. Atezolizumab viene quindi elevato alla schiera degli agenti con i tassi di sopravvivenza più alti in assoluto nei pazienti con tumore al polmone precedentemente trattati. Prima dell’immunoterapia, non c’erano praticamente sopravvissuti a lungo termine con il NSCLC. Ora, alla luce dei dati di un nuovo studio, questo è possibile per la prima volta. I risultati di POPLAR sono affiancati e supportati dai tassi di sopravvivenza comparabili a 3 e 5 anni degli studi con gli anticorpi anti-PD1 pembrolizumab e nivolumab [2]. In quest’ultimo caso, circa il 15% dei pazienti era ancora vivo dopo cinque anni (fase I), che di solito è già considerato “guarito” nel cancro. POPLAR ha una rilevanza cruciale in quanto studio randomizzato di grandi dimensioni che ora conferma il beneficio di sopravvivenza a lungo termine dell’approccio PD-L1.
Se si considera l’intera situazione dello studio, oggi c’è molto da dire a favore di ogni paziente con NSCLC in forma avanzata che riceve l’immunoterapia. Infine, la probabilità di sopravvivenza a 5 anni sembra essere di circa 1:6. Purtroppo, come spesso accade negli ultimi tempi, le questioni finanziarie rimangono aperte. Come potrebbe il nostro sistema sanitario sostenere una prescrizione più ampia di immunoterapia? Probabilmente solo se si potessero identificare i pazienti che non trarrebbero alcun beneficio da tale strategia. Ora, però, l’espressione di PD-L1 in POPLAR ha dimostrato ancora una volta di essere un biomarcatore inadeguato. Anche se gli individui con livelli di espressione estremamente bassi beneficiano comunque della sopravvivenza, questo non può servire da solo ad escluderli. Attualmente, la ricerca sui biomarcatori è in pieno svolgimento. In futuro, è probabile che si utilizzerà sempre più un “pacchetto” di biomarcatori, che potrebbe includere il carico di mutazioni tumorali. Tuttavia, per quanto riguarda la combinazione di biomarcatori, sono necessari studi condotti in popolazioni simili a quelle degli studi su atezolizumab, pembrolizumab e nivolumab sopra citati. I sopravvissuti a lungo termine devono quindi essere prima definiti con precisione (demograficamente, storia di fumo, carico di mutazioni tumorali, risposta immunitaria, livello di espressione, ecc.
Atezolizumab (Tecentriq®) è attualmente approvato in Svizzera per il trattamento dei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, dopo una precedente chemioterapia. Il trattamento richiede l’approvazione dei costi da parte dell’assicurazione sanitaria, previa consultazione del medico legale.
Notizie su ALEX
Lo studio ALEX [3], pubblicato nell’agosto dello scorso anno, ha studiato l’inibitore selettivo della chinasi ALK e RET alectinib in fase III. Questo è considerato un inibitore della tirosin-chinasi di “nuova generazione”. In un campione di 303 pazienti NSCLC con malattia avanzata non trattata in precedenza e mutazione oncogenica driver (ALK), l’agente sperimentale ha dimostrato un’efficacia e una sicurezza/tollerabilità superiori rispetto al precedente inibitore standard della tirosin-chinasi crizotinib. Complessivamente, circa il 4% di tutti i pazienti con NSCLC sono ALK-positivi e quindi più suscettibili alle metastasi del SNC. Tra l’altro, il rischio di progressione o di morte è stato significativamente ridotto di oltre il 50% nello studio testa a testa, e la progressione del sistema nervoso centrale è stata significativamente meno frequente (12% contro 45%, HR 0,16, p<0,001).
All’ELCC di Ginevra, l’attenzione si è concentrata sugli esiti di ALEX che possono essere valutati dai pazienti stessi, ossia il peso della malattia, la tollerabilità dei sintomi e la qualità della vita correlata alla salute. A tale scopo, è stato utilizzato il questionario validato QLQ-C30 dell’EORTC con l’appendice modulare QLQ-LC13, sviluppata specificamente per i pazienti affetti da cancro al polmone. I sintomi corrispondenti della malattia possono quindi essere accertati in un questionario di 13 parti. Le caratteristiche basali dei pazienti valutabili (circa due terzi ciascuno dei gruppi alectinib e crizotinib) erano comparabili. I pazienti hanno completato i questionari al basale e successivamente a cadenza mensile, entro un mese dall’interruzione dello studio (anche se raramente il trattamento è stato interrotto a causa del peggioramento dei sintomi) e dopo la progressione della malattia.
Entrambi gli agenti hanno portato a un miglioramento significativo dei sintomi della malattia. Considerando il complesso di sintomi di tosse, dispnea e dolore toracico (che è comunemente un carico elevato per i pazienti con tumore polmonare avanzato), il tempo mediano di peggioramento dei sintomi è stato circa lo stesso per entrambi gli agenti. Tuttavia, in media, i pazienti hanno riscontrato un miglioramento dei loro sintomi basali per un periodo di tempo più lungo quando hanno ricevuto alectinib invece di crizotinib (coerentemente con i dati di PFS positivi con alectinib). La tosse, ad esempio, è migliorata clinicamente in modo significativo in una media di 96 settimane (rispetto alle 84 settimane del gruppo di confronto), il dolore toracico in 96 settimane rispetto a 80 settimane, il dolore altrove o l’affaticamento in 96 settimane rispetto a 68 settimane in ciascun caso.
La qualità della vita è stata migliorata in modo clinicamente significativo in entrambi i gruppi, ma per un periodo più lungo con alectinib, 88 settimane contro 68 settimane. Un peggioramento significativo in termini di sintomi associati al trattamento, come nausea, vomito, diarrea, perdita di appetito, disfagia, neuropatia periferica, ecc. si è verificato in un numero inferiore di pazienti con alectinib rispetto a quelli con crizotinib. Nel complesso, i dati documentati dai pazienti stessi sono coerenti con i dati di sicurezza pubblicati in precedenza e confermano la migliore tolleranza con alectinib. Sono anche ben compatibili con i dati di efficacia: entrambi i bracci hanno mostrato tassi di risposta comparabili, anche se con una durata di risposta più lunga con alectinib. Allo stesso modo, la qualità della vita e i sintomi del tumore al polmone sono migliorati in entrambi i bracci, ma i miglioramenti sono durati più a lungo con alectinib.
I pazienti con NSCLC ALK-positivo hanno un rischio particolarmente elevato di sviluppare metastasi cerebrali multiple, come già detto. Le opzioni di radioterapia sono limitate per questa sintomatologia angosciante, e anche le funzioni cognitive possono essere compromesse. Alectinib è associato a un alto livello di protezione contro le metastasi cerebrali; riduce la probabilità che una metastasi cerebrale esistente progredisca. I meccanismi alla base di questo fenomeno sono attualmente oggetto di ricerca [4]. Se si considerano solo i pazienti con metastasi al SNC al basale nella sottoanalisi dei dati dei pazienti presentati all’ELCC, anche alectinib è risultato superiore: I vantaggi per quanto riguarda la progressione risp. la forte attività sul SNC con il principio attivo si rifletteva di conseguenza nella vita quotidiana dei pazienti. Da un lato, la qualità della vita è diminuita meno frequentemente, dall’altro, circa la metà delle persone colpite ha riferito un deterioramento cognitivo (17,9% contro 34,6% alla settimana 32).
C’è quindi molto da dire a favore di un nuovo standard terapeutico nel trattamento di prima linea dei pazienti NSCLC ALK-positivi in fase avanzata. Per quest’ultimo gruppo, Alecensa® è attualmente approvato anche in Svizzera, ma secondo la Limitatio solo dopo la progressione con crizotinib o in caso di intolleranza a crizotinib e dopo l’approvazione dei costi da parte dell’assicurazione sanitaria, previa consultazione del medico di fiducia.
Il fatto che i dati dei pazienti vengano raccolti e valutati sistematicamente in un grande studio di fase III è di importanza fondamentale. La qualità della vita e il peso della malattia sono forse ancora più importanti nella situazione palliativa rispetto alla sopravvivenza prolungata in sé (e “a qualsiasi prezzo”). I principi attivi che non solo prolungano la durata della vita residua, ma la rendono anche più degna di essere vissuta, sono quindi molto graditi.
Fonte: ELCC 2018 (Congresso europeo sul cancro del polmone), 11-14 aprile 2018, Ginevra
Letteratura:
- Rittmeyer A, et al: Atezolizumab rispetto a docetaxel in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule precedentemente trattato (OAK): uno studio randomizzato controllato di fase 3, in aperto, multicentrico. Lancet 2017 Jan 21; 389(10066): 255-265.
- Vokes EE, et al: Nivolumab rispetto a docetaxel nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato precedentemente trattato (CheckMate 017 e CheckMate 057): aggiornamento a 3 anni ed esiti nei pazienti con metastasi epatiche. Ann Oncol 2018 Feb 2. DOI: 10.1093/annonc/mdy041 [Epub ahead of print].
- Peters S, et al: Alectinib rispetto a crizotinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-Positivo non trattato. N Engl J Med 2017 Aug 31; 377(9): 829-838.
- Kodama T, et al: Attività antitumorale dell’inibitore selettivo di ALK alectinib in modelli di metastasi intracraniche. Cancer Chemother Pharmacol 2014 Nov; 74(5): 1023-1028.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(3) – pubblicato il 8.6.18 (anticipato).
