Notizie dal minaccioso duo

La respirazione disturbata dal sonno è oggi un fattore di rischio cardiaco riconosciuto. Può scatenare non solo malattie circolatorie come l’ipertensione e l’insufficienza cardiaca, ma anche la fibrillazione atriale. Di conseguenza, spesso non viene individuata e mette in pericolo la prognosi dei pazienti.

Negli ultimi anni, è stato dimostrato che l’apnea ostruttiva del sonno (OSA) è una condizione comune negli adulti. È caratterizzata da apnee e ipossia ripetute, causate dal collasso delle vie aeree superiori durante il sonno, nonostante lo sforzo respiratorio del diaframma. Cinque o più apnee per ora di sonno sono generalmente considerate anormali; i pazienti gravemente colpiti hanno diverse centinaia di apnee per notte. La maggior parte delle apnee e delle ipopnee termina con un risveglio temporaneo dal sonno seguito da iperventilazione.

Ipertensione arteriosa e apnea del sonno

La pressione arteriosa notturna è elevata nei pazienti con OSA e ci sono prove crescenti che l’OSA è anche un fattore di rischio indipendente per l’ipertensione arteriosa durante il giorno. Sebbene i meccanismi esatti non siano ancora chiari, si pensa che l’elevazione persistente del tono simpatico, causata dall’ipossia cronica ripetitiva e dall’eccitazione, sia il meccanismo chiave per gli aumenti della pressione sanguigna a breve e lungo termine nell’OSA.

La pressione positiva nasale delle vie aeree (nCPAP) è diventata il trattamento standard per l’OSA ed è stato dimostrato che riduce i sintomi e migliora la qualità della vita nei pazienti OSA. Tuttavia, gli studi controllati non hanno mostrato alcun effetto o solo una piccola riduzione della pressione arteriosa di 1,4 o 2,5 mm Hg. L’efficacia di questo trattamento sulle sequele cardiovascolari nei pazienti OSA è stata messa in discussione nel complesso, spiega il Dott. Jan Börgel, Clinica St. Barbara Heessen Medicina Interna Hamm, Germania [1].

Effetto antipertensivo della terapia con CPAP

È stato quindi condotto uno studio prospettico randomizzato per indagare l’effetto della nCPAP sulla pressione arteriosa nei pazienti OSA. Un totale di 60 pazienti consecutivi con OSA da moderata a grave sono stati assegnati in modo casuale a un trattamento nCPAP efficace o sub-terapeutico per una media di nove settimane. La polisonnografia notturna e la registrazione continua della pressione sanguigna non invasiva per 19 ore sono state eseguite prima e durante il trattamento. Le apnee e le ipopnee sono state ridotte del ≈95% e del 50% nei gruppi terapeutici e subterapeutici, rispettivamente. La pressione arteriosa media è diminuita di 9,9 ± 11,4 mm Hg nel gruppo nCPAP terapeutico e aumentata di 0,6 ± 10,8 mm Hg nel gruppo nCPAP subterapeutico durante il periodo di registrazione di 19,1 ± 1,3 ore (p=0,01, interazione ANOVA tempo per gruppo). Anche la pressione arteriosa diastolica e sistolica è diminuita significativamente con la nCPAP terapeutica, rispettivamente di 10,3 ± 11,4 mmHg e 9,5 ± 15,0 mmHg (p<0,005 o p=0,04, ANOVA interazione tempo per gruppo) rispetto alla nCPAP sub-terapeutica (fig. 1) . La diminuzione della pressione arteriosa media con la nCPAP efficace è stata osservata sia durante il giorno (-10,0 ± 12,1 mmHg) che durante la notte (-10,3 ± 15,3 mmHg). Il corso temporale della pressione arteriosa media prima e durante il trattamento per entrambi i gruppi è mostrato nella figura 2 [2]. Nel gruppo con trattamento efficace, la pressione arteriosa media è diminuita per tutto il periodo di registrazione, con la diminuzione maggiore che si è verificata di notte e al mattino fino a mezzogiorno circa. Nel pomeriggio e nella sera, il calo della pressione sanguigna era ancora presente, ma meno pronunciato rispetto alla notte e alla prima metà della giornata [2].

Una meta-analisi di studi controllati randomizzati (RCT) ha continuato a quantificare la dimensione dell’effetto della riduzione della pressione sanguigna con la terapia CPAP rispetto ad altri trattamenti passivi (sham CPAP, compresse di placebo, misure conservative) o attivi (deglutizione, farmaci antipertensivi). Su 1.599 articoli, sono stati inclusi 31 RCT che hanno confrontato la CPAP con il trattamento passivo o attivo. Nell’analisi con effetti casuali rispetto al trattamento passivo (29 RCT, 1820 soggetti), è stata riscontrata una differenza netta media ± SEM nella pressione arteriosa sistolica di 2,6 ± 0,6 mmHg e nella pressione arteriosa diastolica di 2,0 ± 0,4 mmHg, a favore del trattamento con CPAP (p<0,001). Negli studi con monitoraggio della pressione arteriosa ambulatoriale 24 ore su 24 che presentavano dati sui periodi diurni e notturni, la differenza media della pressione arteriosa sistolica e diastolica era di 2,2 ± 0,7 e 1,9 ± 0,6 mmHg, rispettivamente, durante il giorno e di 3,8 ± 0,8 e 1,8 ± 0,6 mmHg, rispettivamente, durante la notte. Nell’analisi di regressione, un indice di apnea/ipopnea più alto al basale è stato associato a una maggiore diminuzione netta media della pressione sanguigna sistolica (β ± SE, 0,08 ± 0,04). I risultati hanno mostrato che la terapia con CPAP riduce significativamente la pressione sanguigna nei pazienti con OSA, ma con una dimensione d’effetto ridotta. I pazienti con frequenti episodi di apnea possono beneficiare maggiormente della terapia [3].

Un altro studio ha analizzato l’effetto della CPAP sulla pressione sanguigna (BP) nei pazienti con OSA e ipertensione resistente. Sono stati inclusi gli RCT che hanno studiato l’effetto della CPAP sulla pressione sanguigna nei pazienti con OSA e ipertensione resistente e che sono stati indicizzati in MEDLINE, Embase e la Cochrane Library dall’inizio al 20 marzo 2015. Sono stati identificati in totale cinque RCT che rispondevano ai criteri di inclusione. I cambiamenti in pool dopo il trattamento con CPAP per la pressione arteriosa sistolica e diastolica ambulatoriale (DBP) nelle 24 ore sono stati di -4,78 mmHg (intervallo di confidenza al 95% [CI], da -7,95 a -1,61) e -2,95 mmHg (95% CI, da -5,37 a -0,53) a favore del gruppo CPAP. La CPAP era anche associata a una riduzione della DBP notturna (differenza media, -1,53 mmHg, 95% CI, -3,07-0). Questi risultati suggeriscono una riduzione favorevole della pressione sanguigna con il trattamento con CPAP nei pazienti con OSA e ipertensione resistente [4].

Lo stress ipossico predice la mortalità legata al CVD

Ad oggi, è ancora controverso l’impatto dell’OSA sugli eventi CVD fatali, poiché le associazioni tra esposizione ed esito sono state incoerenti. Recenti evidenze hanno suggerito che non esiste un’associazione tra la terapia a pressione positiva delle vie aeree e la prevenzione secondaria del CVD.

Finora, la medicina del sonno si è affidata alla quantificazione della frequenza delle apnee e delle ipopnee osservate durante il sonno (indice di apnea-ipopnea, AHI) per diagnosticare l’OSA e determinarne la gravità. Sulla base di queste metriche, è stato riscontrato che l’OSA predice in modo modesto la mortalità, ma i risultati erano in gran parte limitati agli uomini giovani e di mezza età. Ci si è chiesti se l’AHI catturi gli aspetti più importanti dell’OSA che influiscono negativamente sul sistema cardiovascolare. L’apnea ostruttiva del sonno è una condizione in cui l’ostruzione ripetuta delle vie aeree compromette la ventilazione e porta a un’alterazione dei livelli di gas nel sangue. Pertanto, l’AHI, che è un semplice conteggio degli episodi ostruttivi per ora di sonno senza considerare la durata e la profondità del disturbo ventilatorio o le variazioni dei gas nel sangue, non è una descrizione completa dei disturbi fisiologici. Diversi studi osservazionali hanno dimostrato che le misure di ipossiemia notturna, come la percentuale di tempo durante il sonno con una saturazione di ossigeno inferiore al 90% (TST90), sono migliori predittori di CVD e di mortalità per tutte le cause rispetto all’AHI. Tuttavia, il TST90 e misure simili caratterizzano non solo l’ipossiemia intermittente secondaria a eventi ostruttivi, ma anche l’ipossiemia persistente, ad esempio dovuta alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o all’ipoventilazione nell’obesità, che non è correlata all’ostruzione delle vie aeree superiori e all’OSA.

Uno studio ha quindi cercato di sviluppare una misura della gravità dell’OSA che quantificasse l’ipossiemia correlata all’OSA, ipotizzata per predire in modo significativo la mortalità correlata a CVD dopo l’aggiustamento per gli indici di polisonnografia (PSG) misurati di routine. Di conseguenza, è stata sviluppata una misura per catturare la frequenza, la durata e la profondità del contributo degli eventi respiratori all’ipossiemia arteriosa, in particolare l”area sotto la curva’ della desaturazione di ossigeno associata alle singole apnee e ipopnee – il ‘carico ipossico’ specifico dell’OSA.

I campioni provenivano da due studi di coorte: il Esiti dei disturbi del sonno negli uomini anziani (MrOS), al quale hanno partecipato 2743 uomini di età pari a 76,3 ± 5,5 anni, e il Studio sulla salute del cuore nel sonno (SHHS), che comprendeva 5111 adulti di mezza età e anziani (52,8% donne) di 63,7 ± 10,9 anni. Gli esiti includevano la mortalità per tutte le cause e la mortalità correlata alle malattie cardiovascolari (CVD). Lo stress da ipossia è stato determinato misurando l’area sotto la curva di saturazione finale rispetto alla situazione di base prima dell’evento. I modelli di Cox sono stati utilizzati per calcolare i rapporti di rischio aggiustati per lo stress ipossico. A differenza dell’AHI, lo “stress ipossico” ha predetto fortemente la mortalità CVD e la mortalità per tutte le cause (solo MrOS). I soggetti dello studio MrOS con esposizione all’ipossia nei due quintili più alti avevano rapporti di rischio di 1,81 [95% intervallo di confidenza (CI) 1,25-2,62] e 2,73 (95% CI 1,71-4,36), rispettivamente. Allo stesso modo, il gruppo nel SHHS con “stress ipossico” nel quintile più alto aveva un hazard ratio di 1,96 (95% CI 1,11-3,43). Il “carico ipossico”, un segnale facilmente ricavabile dallo studio del sonno notturno, predice quindi la mortalità per CVD in diverse popolazioni. I risultati suggeriscono che non solo la frequenza, ma anche la profondità e la durata dell’ostruzione delle vie aeree superiori correlata al sonno sono importanti caratteristiche caratterizzanti la malattia [5].

Il fenotipo eccessivamente sonnolento è stato identificato come un predittore di eventi cardiovascolari nuovi e ricorrenti, anche se non di mortalità cardiovascolare. Tuttavia, anche negli studi clinici che si sono concentrati su partecipanti con sintomi minimi o senza sonnolenza, sono stati riscontrati benefici limitati del trattamento dell’OSA sulla pressione sanguigna e sugli esiti cardiovascolari [6].

Riduzione della pressione sanguigna – Stato di Dipper nell’OSA/ipertensione non trattati

Un’analisi post-hoc ha studiato l’effetto della CPAP sulla pressione sanguigna, tenendo conto del modello circadiano della pressione sanguigna nei pazienti ipertesi non trattati. I soggetti sono stati classificati in base al rapporto di immersione (immersione/non immersione). Un totale di 272 pazienti ipertesi sono stati inclusi nell’analisi (113 dippers e 159 non-dippers). Le variabili cliniche e polisonnografiche di base erano simili in entrambi i gruppi. Il trattamento con CPAP dei pazienti non digiunatori è stato associato a una riduzione delle variabili della pressione arteriosa ambulatoriale delle 24 ore e delle misurazioni della pressione arteriosa ambulatoriale notturna. Tuttavia, è stato riscontrato un effetto non significativo nel gruppo dei dipper. Gli effetti differenziali della CPAP tra i gruppi sono stati di -2,99 mmHg (95% CI -5,92 a -0,06 mmHg) per la pressione arteriosa ambulatoriale media delle 24 ore e di -5,35 mmHg (95% CI -9,01 a -1,69 mmHg) per la pressione arteriosa ambulatoriale media notturna. I risultati mostrano un effetto differenziale del trattamento con CPAP sulla pressione sanguigna nei pazienti ipertesi, a seconda del modello circadiano. In base a ciò, solo i pazienti non immersi hanno beneficiato del trattamento con CPAP in termini di riduzione della pressione sanguigna [7].

Fibrillazione atriale e apnea del sonno

L’OSA non solo causa ipossiemia, ipercapnia, disfunzione autonomica, agitazione e significative variazioni negative della pressione intratoracica, spiega il Prof. Dr. Dott. Anil-Martin Sinha, Sana Klinikum Hof GmbH Clinic for Cardiology, Nephrology, Pneumology and Internal Intensive Care Medicine Hof, Germania [8], la fisiopatologia dell’OSA porta anche all’infiammazione, alla disfunzione endoteliale, allo squilibrio della coagulazione, ai cambiamenti emodinamici, al rimodellamento elettrico/strutturale degli atri/ventricoli e alla disregolazione autonomica. Questi fattori sono associati allo sviluppo e al mantenimento della fibrillazione atriale. Pertanto, la fisiopatologia dell’OSA è multifattoriale e molti meccanismi complessi non risolti sono coinvolti nello sviluppo della FA, con implicazioni sia acute che a lungo termine per i substrati aritmogeni [9].

Espressione di GJA1 e rimodellamento atriale sinistro

Gli studi hanno dimostrato che i geni che controllano l’infiammazione, le giunzioni gap e la fibrosi atriale sono collegati al meccanismo fisiopatologico della fibrillazione atriale. La proteina Connexin-43 è codificata negli esseri umani dal gene GJA1 sul cromosoma 6 ed è espressa dai cardiomiociti atriali e ventricolari, dalle cellule muscolari lisce vascolari, dalle cellule endoteliali, dai monociti e dai macrofagi. La continuità elettrica del miocardio è mantenuta dalle connexine situate nelle giunzioni gap che mantengono l’accoppiamento intercellulare a bassa resistenza. Le differenze nell’espressione della connexina-43 portano a una conduzione discontinua incoerente e ad aritmie cardiache. Gli esosomi, vescicole legate alla membrana con un diametro di 40-100 nm, vengono rilasciati da molti tipi di cellule, come le cellule del sangue, le cellule endoteliali, le cellule immunitarie, le piastrine e le cellule muscolari lisce e sono presenti in quasi tutti i fluidi biologici. Gli RNA negli esosomi possono essere assorbiti da cellule vicine o distanti quando gli esosomi circolano e successivamente modulare le cellule riceventi. La scoperta della loro funzione nello scambio genetico tra le cellule ha portato agli esosomi un’attenzione crescente.

È stato condotto uno studio per indagare i predittori dell’insorgenza della FA nei pazienti con OSAS e gli effetti degli esosomi di pazienti OSAS con e senza FA sull’espressione di GJA1 e di altri geni infiammatori e di fibrosi coinvolti nella fisiopatologia della FA nelle cellule HL-1, per chiarire la loro associazione con l’insorgenza della FA. Lo studio ha fornito diversi risultati importanti. In primo luogo, i pazienti OSAS con FA avevano più diabete mellito, un’efficienza del sonno inferiore, una LVEF più bassa e un atrio sinistro (LA) più grande rispetto ai pazienti OSAS senza FA. In secondo luogo, le dimensioni dell’atrio sinistro sono state il fattore predittivo più significativo della comparsa di FA nei pazienti OSAS, con un valore di cut-off di 38,5 mm. In terzo luogo, l’espressione genica mRNA di GJA1 era più bassa e il TNF-α più alto nelle cellule HL-1 incubate con esosomi di pazienti OSAS con FA rispetto a quelle incubate con esosomi di pazienti OSAS senza FA. Dopo aver controllato l’età e il sesso, l’espressione genica di GJA1 era ancora più bassa nelle cellule HL-1 incubate con esosomi di pazienti OSAS con FA. Infine, l’espressione del gene GJA1 è stata correlata negativamente con l’AHI e l’indice di desaturazione dell’ossigeno nei pazienti OSAS con FA, soprattutto durante la fase non-REM [10].

Prevalenza dell’apnea notturna non diagnosticata nella fibrillazione atriale

L’obiettivo di un altro studio era quello di determinare la percentuale di pazienti con fibrillazione atriale (FA) che avevano anche un’apnea notturna non diagnosticata e di indagare l’impatto di questa diagnosi sull’aderenza alla terapia per l’apnea notturna. Lo studio prospettico ha incluso 188 pazienti consecutivi con fibrillazione atriale senza una diagnosi precedente di apnea del sonno, programmati per l’ablazione della fibrillazione atriale. Il test di apnea del sonno a domicilio è risultato positivo in 155 dei 188 pazienti (82,4%); di questi 155, 127 (82%) avevano una componente prevalentemente ostruttiva e 28 (18%) avevano un’apnea del sonno mista con una componente centrale del 15,2 ± 7,4%. La gravità dell’apnea notturna era lieve nel 43,8%, moderata nel 32,9% e grave nel 23,2%. La sensibilità e la specificità del questionario STOP-BANG sono state rispettivamente dell’81,2% e del 42,4%. In un’analisi multivariata, STOP-BANG non era predittivo di apnea notturna (odds ratio: 0,54; intervallo di confidenza al 95%: 0,17-1,76; p=0,31). La terapia con il ventilatore a pressione positiva continua delle vie aeree è stata avviata in 73 degli 85 pazienti (85,9%) con apnea del sonno moderata o grave, e 68 dei 73 pazienti (93,1%) sono rimasti senza sintomi dopo un follow-up medio di 21 ± 6,2 mesi. Di conseguenza, l’apnea del sonno è estremamente comune nei pazienti con FA sottoposti ad ablazione, una grande percentuale dei quali non viene diagnosticata perché il potere predittivo dei sintomi dell’apnea del sonno in questo gruppo di pazienti con FA è limitato. Lo screening per l’apnea del sonno ha portato a un’alta percentuale di pazienti che aderiscono alla pressione positiva continua delle vie aeree nel lungo termine [11].

Effetti della CPAP sul substrato della fibrillazione atriale

Lo studio SLEEP-AF ha analizzato come il trattamento dell’OSA influisca sul substrato atriale nella FA. A tal fine, sono stati reclutati 24 pazienti consecutivi con OSA almeno moderata (AHI ≥15) indirizzati al trattamento della FA. I partecipanti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere una pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) o nessuna terapia (n=12 con CPAP; n=12 senza CPAP). Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a un esame elettrofisiologico invasivo (mappatura ad alta densità dell’atrio destro) al basale e dopo almeno sei mesi. Le variabili di esito erano la tensione atriale (mV), la velocità di conduzione (m/s), l’area atriale <0,5 mV (%), la percentuale di punti complessi (%) e il periodo refrattario atriale effettivo (ms). Le caratteristiche cliniche e i parametri elettrofisiologici erano simili nei due gruppi al basale. L’aderenza alla terapia CPAP è stata elevata (uso del dispositivo: 79% ± 19%; uso medio al giorno: 268 ± 91 min) e ha portato a una riduzione significativa dell’AHI (riduzione media: 31 ± 23 eventi/h). Non ci sono state differenze tra i gruppi nella pressione sanguigna e nell’indice di massa corporea nel tempo. Al follow-up, il gruppo CPAP aveva una velocità di conduzione più elevata (0,86 ± 0,16 m/s contro 0,69 ± 0,12 m/s; p (tempo × gruppo) = 0,034), tensioni significativamente più elevate (2,30 ± 0,57 mV contro 1,94 ± 0,72 mV; p<0,05) e una proporzione più bassa di punti complessi (8,8% ± 3,61% contro 11,93% ± 4,94%; p=0,011) rispetto al gruppo di controllo. La terapia CPAP tendeva anche a determinare una minore proporzione di superficie atriale <0,5 mV (1,04% ± 1,41% vs. 4,80% ± 5,12%; p=0,065). I risultati mostrano che la terapia con CPAP porta all’inversione del rimodellamento atriale nella FA e fornisce una prova meccanicistica a favore del trattamento dell’OSA nella FA [12].

Relazione tra apnea del sonno rilevata dall’ICD e fibrillazione atriale

L’Indice di Disturbo Respiratorio (RDI ) calcolato dall’algoritmo di un defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) consente di rilevare con precisione l’apnea del sonno (SA) grave. Un recente studio ha ora verificato se l’RDI può anche predire il peso della fibrillazione atriale. È stato preso in considerazione il valore medio settimanale dell’RDI calcolato durante l’intero periodo di follow-up e in un periodo di una settimana prima dello studio del sonno. La fibrillazione atriale grave (RDI ≥30 episodi/h) è stata diagnosticata in 92 (56%) pazienti al momento dello studio del sonno. Durante il follow-up, il carico di FA ≥5 minuti/giorno è stato documentato in 70 (43%), ≥6 ore/giorno in 48 (29%) e ≥23 ore/giorno in 33 (20%) pazienti. L’RDI ≥30 episodi/h registrato dal dispositivo al momento della poligrafia e l’indice di apnea-ipopnea ≥30 episodi/h misurato con la poligrafia non sono stati associati al verificarsi degli endpoint utilizzando un modello di regressione di Cox. Tuttavia, utilizzando un modello dipendente dal tempo, un RDI medio settimanale misurato in modo continuo ≥30 episodi/h era associato in modo indipendente a un’esposizione alla fibrillazione atriale ≥5 minuti/giorno (hazard ratio [HR]2,13, intervallo di confidenza al 95% [CI]1,24-3,65, p=0,006), ≥6 ore al giorno (HR: 2,75, 95% CI: 1,37-5,49, p=0,004) e ≥23 ore al giorno (HR: 2,26, 95% CI: 1,05-4,86, p=0,037). I risultati mostrano che i pazienti con insufficienza cardiaca con FA grave diagnosticata dall’ICD hanno una probabilità da due a tre volte maggiore di sperimentare un episodio di FA, a seconda della soglia del carico giornaliero di FA [13].

Insufficienza cardiaca e apnea del sonno

I disturbi del sonno sono comuni nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), con un tasso di prevalenza riportato del 50-75%. L’OSA, in particolare, è più comune nei pazienti con insufficienza cardiaca che nella popolazione generale. L’apnea centrale del sonno, che può manifestarsi come respirazione di Cheyne-Stokes, si riscontra nel 25-40% dei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta. La prevalenza dell’apnea centrale del sonno aumenta parallelamente all’aumento della gravità dell’insufficienza cardiaca e al peggioramento della disfunzione cardiaca, spiega il Prof. Dr Michael Arzt, Clinica dell’Ospedale Universitario di Regensburg e Policlinico di Medicina Interna II, Cardiologia di Regensburg, Germania [14]. Esiste una serie di meccanismi attraverso i quali l’apnea centrale del sonno può influire negativamente sulla funzione cardiaca, tra cui l’aumento dell’attività del sistema nervoso simpatico e l’ipossiemia intermittente. Inoltre, l’apnea centrale del sonno è un marcatore di rischio indipendente per la prognosi sfavorevole e la morte nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Nello studio CANPAP (CanadianContinuous Positive Airway Pressure for Patients with Central Sleep Apnea and Heart Failure), i pazienti con insufficienza cardiaca e apnea centrale del sonno sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la CPAP o a non riceverla. Lo studio è stato interrotto presto e non ha mostrato alcun effetto positivo della CPAP sulla morbilità o sulla mortalità. Un’analisi post-hoc ha suggerito che la mortalità potrebbe essere inferiore se l’indice di apnea-ipopnea (AHI, il numero di eventi di apnea o ipopnea per ora di sonno) fosse ridotto a meno di 15 eventi per ora [15].

Effetti della servoventilazione adattiva

Entrambi i tipi di respirazione disturbata dal sonno, l’apnea ostruttiva e centrale del sonno (OSA e CSA, rispettivamente), sono comuni nei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta (HFrEF). Fino ad oggi, non era chiaro se il trattamento della respirazione disturbata dal sonno con la servoventilazione adattiva (ASV) riducesse la morbilità e la mortalità in questi pazienti. La servoventilazione adattiva è una terapia di ventilazione non invasiva che allevia efficacemente l’apnea centrale del sonno, fornendo un supporto di pressione inspiratoria servo-controllata in aggiunta alla pressione positiva espiratoria delle vie aeree.

Lo studio SERVE-HF (Trattamento della respirazione disturbata dal sonno con apnea centrale predominante mediante servoventilazione adattiva in pazienti con insufficienza cardiaca) ha studiato gli effetti dell’ASV (AutoSet CS, ResMed) sulla sopravvivenza e sugli esiti cardiovascolari nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta e apnea del sonno prevalentemente centrale, che sono stati trattati in aggiunta alla terapia medica prevista dalle linee guida. Un totale di 1325 pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra del 45% o inferiore, un indice di apnea-ipopnea (AHI) di 15 o più eventi (eventi di apnea o ipopnea) all’ora e una predominanza di eventi centrali sono stati assegnati in modo casuale al trattamento medico basato sulla linea guida con ASV o al solo trattamento medico basato sulla linea guida (controllo). L’endpoint primario nell’analisi time-to-event era il primo evento di morte per qualsiasi causa, un intervento cardiovascolare salvavita (trapianto di cuore, impianto di un dispositivo di assistenza cardiaca, rianimazione dopo un arresto cardiaco improvviso o uno shock salvavita appropriato) o un ricovero ospedaliero non pianificato per un peggioramento dell’insufficienza cardiaca.

Nel gruppo con ASV, l’AHI medio dopo 12 mesi era di 6,6 eventi all’ora. L’incidenza dell’endpoint primario non era significativamente diversa tra il gruppo con ventilazione ASV e il gruppo di controllo (54,1% e 50,8%, rispettivamente; hazard ratio, 1,13; intervallo di confidenza al 95% [CI], 0,97-1,31; p=0,10). La mortalità per tutte le cause e la mortalità cardiovascolare sono state significativamente più alte nel gruppo ASV rispetto al gruppo di controllo (hazard ratio per la morte per qualsiasi causa, 1,28; 95% CI, 1,06-,55; p=0,01; e hazard ratio per la morte cardiovascolare, 1,34; 95% CI, 1,09-1,65; p=0,006). L’ASV non ha quindi avuto un effetto significativo sull’endpoint primario nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta e apnea del sonno prevalentemente centrale, ma sia la mortalità per tutte le cause che la mortalità cardiovascolare sono aumentate con questa terapia [16]. Sono state proposte diverse spiegazioni su come l’ASV possa innescare aritmie ventricolari, come le rapide variazioni dei gas ematici, dei livelli di pH e di potassio, e gli effetti sul ritorno venoso e sulla tensione transmurale della parete dovuti alla pressione positiva delle vie aeree applicata.

Un’analisi accessoria del sottostudio principale SERVE-HF ha quindi valutato l’impatto dell’ASV sul carico di aritmie ventricolari notturne nei pazienti trattati con ASV con HFrEF e apnea centrale del sonno. Dal basale al follow-up a 3 e 12 mesi Al follow-up a 12 mesi, il numero di complessi ventricolari prematuri (controllo: mediana 19.7, 19.0 e 19.0; ASV: 29.1, 29.0 e 26.0 eventi/h; p=0.800) e il verificarsi di tachicardia ventricolare ≥1 non continua/notte (controllo: 18, 25 e 18% dei pazienti; ASV: 24, 16 e 24% dei pazienti; p=0.095) erano simili nei gruppi di controllo e ASV. L’aggiunta dell’ASV al trattamento medico richiesto dalla linea guida non ha avuto un effetto significativo sull’ectopia ventricolare notturna o sulle tachiaritmie in un periodo di 12 mesi in pazienti viventi con HFrEF e apnea centrale del sonno. I risultati non supportano l’ipotesi che l’ASV possa portare alla morte cardiaca improvvisa innescando tachiaritmie ventricolari [17].

Al contrario, lo studio ADVENT-HF, uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, open-label, a gruppi paralleli con valutazione in cieco degli endpoint della sola terapia medica standard per l’HFrEF rispetto alla somministrazione aggiuntiva di ASV nei pazienti con HFrEF e respirazione disturbata dal sonno, non è riuscito a dimostrare un effetto positivo o negativo della terapia con ASV sulla prognosi nei pazienti con HFrEF (LVEF <45%) e apnea ostruttiva o centrale del sonno. [18].

I disturbi respiratori legati al sonno non sono limitati solo ai pazienti con HFrEF

I dati attualmente disponibili sulla respirazione disturbata dal sonno nell’insufficienza cardiaca si concentrano principalmente sull’HFrEF, mentre i dati sulla respirazione disturbata dal sonno e sull’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) sono limitati. Tuttavia, la respirazione disturbata dal sonno, da moderata a grave, sembra essere una comorbilità comune nell’HFpEF, che colpisce il 37-58% dei pazienti. Per esempio, il trattamento dell’OSA nei pazienti con HFpEF offre l’opportunità di migliorare la qualità della vita e le prestazioni fisiche, e ha il potenziale di prevenire la progressione dell’HFpEF abbassando la pressione arteriosa e il carico di lavoro cardiaco e prevenendo il rimodellamento cardiaco. A causa della diversa fisiopatologia, dell’impatto e delle implicazioni prognostiche e delle modalità di trattamento, è quindi fondamentale distinguere tra i pazienti con HF con OSA o CSA predominante.

L’obiettivo dell’analisi del registro SleepHF-XT è stato quindi quello di indagare la prevalenza e i predittori specifici per sesso dei disturbi respiratori legati al sonno (sia OSA che CSA) nei pazienti con HFpEF rispetto a quelli con frazione di eiezione leggermente ridotta (HFmrEF) o HFrEF. Dei 3289 pazienti inclusi, 2032 avevano l’HFpEF, 559 l’HFmrEF e 698 l’HFrEF. La prevalenza della respirazione disturbata dal sonno era elevata nell’HFpEF, ma significativamente inferiore rispetto all’HFmrEF o all’HFrEF (36% contro 41 e 48%, rispettivamente). I tassi di respirazione disturbata dal sonno negli uomini e nelle donne erano del 41 e 28% per l’HFpEF, del 44 e 30% per l’HFmrEF e del 50 e 40% per l’HFrEF. La percentuale di uomini e donne con disturbi respiratori nel sonno che presentavano OSA era significativamente più alta nell’HFpEF rispetto all’HFrEF. Il sesso maschile, l’età avanzata, l’indice di massa corporea più elevato e la classe funzionale III/IV della New York Heart Association erano predittori significativi di respirazione disturbata dal sonno da moderata a grave nei pazienti con HFpEF. La prevalenza del disturbo respiratorio nel sonno nell’HFpEF era quindi elevata, ma inferiore a quella dei pazienti con HFmrEF o HFrEF. La respirazione disturbata dal sonno, da moderata a grave, si è verificata più frequentemente negli uomini che nelle donne, in tutto lo spettro dell’insufficienza cardiaca. In entrambi i sessi, la percentuale di OSA con HFpEF era più alta rispetto a quelli con HFrEF [19].

I cluster di pazienti possono supportare il processo decisionale clinico

Lo studio FACE, uno studio di coorte osservazionale prospettico europeo, multicentrico, ha utilizzato dati reali per valutare l’effetto della terapia PAP con ASV sulla morbilità e la mortalità nei pazienti con HFrEF, HFmrEF o HFpEF e respirazione centrale disturbata dal sonno o CSA/OSA coesistente. I dati a tre mesi sono stati presentati in sottogruppi di pazienti definiti mediante l’analisi delle classi latenti (LCA). La LCA ha identificato per la prima volta sei gruppi di pazienti distinti che rappresentano sottogruppi clinicamente rilevanti relativi alla gestione della SDB nei pazienti con insufficienza cardiaca, con uso e prognosi diversi di ASV. Il tasso di endpoint primari a 3 mesi è stato significativamente più alto nei pazienti del cluster 1 (prevalentemente uomini, bassa LVEF, HF grave, CSA; 13,9% contro 1,5-5% negli altri cluster, p<0,01). Questo può migliorare la fenotipizzazione dei pazienti nella pratica clinica e consentire l’individualizzazione della terapia.

La Figura 3 [20] mostra la presentazione clinica di ciascun cluster. I parametri principali che differenziavano i cluster erano AHI ostruttivo, AHI centrale, LVEF (%), classe NYHA I/II, T90 e presenza di HFrEF. Come previsto, ci sono state differenze significative nei dati demografici dei pazienti, nelle caratteristiche della malattia HF e nelle caratteristiche SDB tra i cluster risultanti direttamente dalla metodologia LCA. È interessante notare che l’aderenza all’ASV e il rifiuto dell’ASV differivano significativamente tra i cluster, sebbene queste variabili non fossero incluse nel modello LCA. Il tasso di endpoint primari a 3 mesi era significativamente più alto nei pazienti del cluster 1 (prevalentemente uomini, bassa LVEF, HF grave, CSA; 13,9% contro 1,5-5% negli altri cluster, p<0,01). Questo gruppo corrispondeva a quelli con una prognosi sfavorevole con la terapia ASV nella popolazione arruolata in SERVE-HF [20].

Congresso: 89a Conferenza annuale della DGK

Letteratura:

1. Börgel J: Neues vom unheilvollen Duo Nr. 1: Arterielle Hypertonie und Schlafapnoe. 89. Jahrestagung der DGK, 12.04.2023, Sitzung: Kardiovaskuläre Erkrankungen und schlafbezogene Atmungsstörungen im digitalen Zeitalter.
2. Becker HF, et al.: Effect of Nasal Continuous Positive Airway Pressure Treatment on Blood Pressure in Patients With Obstructive Sleep Apnea. Circulation 2002; https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000042706.47107.7A.
3. Fava C, et al.: Effect of CPAP on Blood Pressure in Patients With OSA/Hypopnea: A Systematic Review and Meta-analysis. ScienceDirect 2014; https://doi.org/10.1378/chest.13-1115.
4. Liping L, et al.: Continuous Positive Airway Pressure in Patients With Obstructive Sleep Apnea and Resistant Hypertension: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Hypertens (Greenwich) 2016 Feb; doi: 10.1111/jch.12639.
5. Azarbarzin A, et al.: The hypoxic burden of sleep apnoea predicts cardiovascular disease-related mortality: the Osteoporotic Fractures in Men Study and the Sleep Heart Health Study. Eur Heart J. 2019; doi: 10.1093/eurheartj/ehy624.
6. Mehra R, Azarbarzin A: Sleep Apnea–Specific Hypoxic Burden and Not the Sleepy Phenotype as a Novel Measure of Cardiovascular and Mortality Risk in a Clinical Cohort. Am J Respir Crit Care Med 2022; doi: 10.1164/rccm.202110-2371ED.
7. Sapiña-Beltrán E, et al.: Differential blood pressure response to continuous positive airway pressure treatment according to the circadian pattern in hypertensive patients with obstructive sleep apnoea. European Respiratory Journal 2019;
   doi: 10.1183/13993003.00098-2019.
8. Sinha AM: Neues vom unheilvollen Duo Nr. 2: Vorhofflimmern und Schlafapnoe. 89. Jahrestagung der DGK, 12.04.2023, Sitzung: Kardiovaskuläre Erkrankungen und schlafbezogene Atmungsstörungen im digitalen Zeitalter.
9. Iwasaki Y: Mechanism and management of atrial fibrillation in the patients with obstructive sleep apnea. Journal of Arrhythmia 2022;
   https://doi.org/10.1002/joa3.12784.
10. Chen YL, et al.: GJA1 Expression and Left Atrial Remodeling in the Incidence of Atrial Fibrillation in Patients with Obstructive Sleep Apnea Syndrome. Biomedicines 2021; doi: 10.3390/biomedicines9101463.
11. Shapira-Daniels A, et al.: Prevalence of Undiagnosed Sleep Apnea in Patients With Atrial Fibrillation and its Impact on Therapy. JACC Clin Electrophysiol 2020; doi: 10.1016/j.jacep.2020.05.030
12. Nelliah CJ, et al.: Impact of CPAP on the Atrial Fibrillation Substrate in Obstructive Sleep Apnea: The SLEEP-AF Study. JACC Clin Electrophysiol 2022; doi: 10.1016/j.jacep.2022.04.015.
13. Boriani G, et al.: Association between implantable defibrillator-detected sleep apnea and atrial fibrilla­tion: The DASAP-HF study. J Cardiovasc Electrophysiol 2022; doi: 10.1111/jce.15506.
14. Arzt M: Neues vom unheilvollen Duo Nr. 3: Herzinsuffizienz und Schlafapnoe. 89. Jahrestagung der DGK, 12.04.2023, Sitzung: Kardiovaskuläre Erkrankungen und schlafbezogene Atmungsstörungen im digitalen Zeitalter.
15. Bradley TD, et al.: Continuous positive airway pressure for central sleep apnea and heart failure. N Engl J Med 2005; doi: 10.1056/NEJMoa051001.
16. Cowie MR, et al.: Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. N Engl J Med 2015; doi: 10.1056/NEJMoa1506459.
17. Fisser C, et al.: Effects of Adaptive Servo-Ventilation on Nocturnal Ventricular Arrhythmia in Heart Failure Patients With Reduced Ejection Fraction and Central Sleep Apnea-An Analysis From the SERVE-HF Major Substudy. Front Cardiovasc Med 2022; doi: 10.3389/fcvm.2022.896917.
18. Lyons OD, et al.: Design of the effect of adaptive servo-ventilation on survival and cardiovascular hospital admissions in patients with heart failure and sleep apnoea: the ADVENT-HF trial. Eur J Heart Fail 2017; doi: 10.1002/ejhf.790; Bradley D, et al.: ESC Congress 2022.
19. Arzt M, et al.: Prevalence and predictors of sleep-disordered breathing in chronic heart failure: the SchlaHF-XT registry. ESC Heart Fail 2022;
    doi: 10.1002/ehf2.14027.
20. Tamisier R, et al.: Adaptive servo ventilation for sleep apnoea in heart failure: the FACE study 3-month data. Thorax 2022; doi: 10.1136/thoraxjnl-2021-217205.

CARDIOVASC 2023; 22(2): 42–47