Al primo congresso ESMO in Asia (Singapore), i risultati di vari studi di grandi dimensioni sono stati discussi e classificati in termini di importanza internazionale. L’obiettivo della conferenza era quello di riunire esperti orientali e occidentali, al fine di generare nuovi impulsi per la ricerca medica.ricerca. Tra le altre cose, è stato presentato un ampio studio cinese sulla terapia di prima linea per il cancro gastrico avanzato e sono stati discussi in dettaglio l’incidenza e il controllo dei tumori della testa e del collo, che sono endemici in Asia. Inoltre, sono stati discussi i risultati di uno studio di confronto diretto nel campo del NSCLC.
I risultati della Fase III con un’elevata rilevanza pratica provengono dallo studio RADIANT 4. Per la prima volta, un agente mirato, everolimus, mostra una buona attività antitumorale con un profilo di sicurezza ragionevole in un’ampia gamma di tumori neuroendocrini (NET). Everolimus è stato somministrato a 205 dei 302 pazienti con NET del polmone o del tratto gastrointestinale avanzato, progressivo, ben differenziato e non funzionale 10 mg/d e placebo ai restanti 97. L’everolimus è un inibitore della chinasi mTOR, che ha un ruolo chiave nel percorso PI3K/AKT. In molti tumori maligni, la via di segnalazione PI3K/AKT è disturbata.
L’età mediana dei partecipanti era di 63 anni, il 53% erano donne. Circa la metà di tutti i NET erano localizzati nel polmone, nel retto, nello stomaco o nel colon. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione. Altri endpoint includevano la sopravvivenza globale. Hanno partecipato allo studio novantasette centri in tutto il mondo. I bracci di studio erano ben bilanciati rispetto alle terapie precedenti, ad esempio con gli analoghi della somatostatina.
Beneficio significativo nella PFS
Il rischio di progressione è stato ridotto di oltre la metà con everolimus (HR 0,48; 95% CI 0,35-0,67; p<0,00001): I pazienti sono sopravvissuti una mediana di sette mesi in più senza progressione (11 mesi con everolimus, 3,9 mesi con placebo). Anche la prima analisi ad interim sulla sopravvivenza globale ha mostrato risultati promettenti, sebbene non sia stata raggiunta la soglia di significatività statistica. Il rischio di mortalità è stato ridotto di circa un terzo con l’inibitore di mTOR (HR 0,64).
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 associati al farmaco sono stati stomatite (9% everolimus vs. 0% placebo), infezione (7% vs. 0%), diarrea (7% vs. 2%), anemia (4% vs. 1%), affaticamento (3% vs. 1%) e iperglicemia (3% vs. 0%). Nel complesso, il profilo di sicurezza è stato coerente con quanto già noto dagli studi precedenti – non ci sono state sorprese fondamentali e la maggior parte degli effetti collaterali è stata di grado 1 e 2. Il tasso di mortalità con la terapia è stato del 3,5% contro il 3,1%.
I risultati dello studio RADIANT 4 sono stati accolti molto positivamente al congresso. In particolare, è stato evidenziato che everolimus ha causato un vantaggio nella sopravvivenza libera da progressione, indipendentemente dalla localizzazione primaria del tumore, per cui, ad esempio, ne ha beneficiato anche il 30% dei pazienti con NET del polmone, un gruppo per il quale le opzioni terapeutiche sono state finora molto limitate. Anche le opzioni terapeutiche per il NET dell’intestino tenue sono limitate dopo il fallimento degli analoghi della somatostatina. L’Everolimus ha un potenziale in questo caso; dopo tutto, il 24% dei NET esaminati erano localizzati nell’ileo.
Il kit terapeutico per il NET non funzionale è quindi completato da un’opzione preziosa che mostra buoni risultati nelle aree gastrointestinale e polmonare nella malattia avanzata. Resta da vedere quando l’indicazione sarà ampliata di conseguenza. Attualmente, everolimus è indicato per i pazienti con NET di origine pancreatica avanzato, progressivo, ben o moderatamente differenziato. Lo studio è stato pubblicato su Lancet [1].
Terapia di prima linea per il cancro gastrico: come si può ridurre la tossicità?
Una possibile terapia di prima linea per il cancro gastrico avanzato è la combinazione di cisplatino e capecitabina. È possibile ridurre la tossicità e migliorare la qualità di vita sostituendo il cisplatino con il paclitaxel e aggiungendo la terapia di mantenimento con capecitabina? Uno studio di fase III presentato al congresso ha indagato questa domanda. Da un totale di 22 centri cinesi, sono stati inclusi 320 pazienti con cancro gastrico avanzato (adenocarcinoma non resecabile o metastatico istologicamente confermato dello stomaco o della giunzione gastro-esofagea). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale, il tasso di risposta obiettiva, il tasso di malattia controllata, la qualità della vita e la sicurezza.
Per quanto riguarda la sopravvivenza, la combinazione studiata non ha apportato alcun beneficio rispetto alla terapia standard. Né la sopravvivenza libera da progressione (5,1 vs. 5,3 mesi; p=0,4) né la sopravvivenza globale (12,6 vs. 11,9 mesi; p=0,21) differivano significativamente. Anche i tassi di controllo della malattia erano gli stessi (81,6% contro 80,0%; p=0,75). Tuttavia, ci sono state chiare differenze nei tassi di risposta e nella tollerabilità: il 45,5% dei pazienti ha risposto a paclitaxel e capecitabina seguiti da capecitabina, mentre solo il 31,7% ha risposto al trattamento di confronto (p=0,0115). La qualità della vita è stata significativamente migliorata rispetto a tre cicli di regime con cisplatino-capecitabina. Gli effetti collaterali associati al trattamento, come leucopenia, trombocitopenia, nausea, vomito e riduzione dell’assunzione di cibo, sono stati osservati con una frequenza significativamente inferiore.
Secondo gli autori, lo studio fornisce un’indicazione importante sul fatto che la combinazione di paclitaxel e capecitabina come chemioterapia di prima linea (seguita dalla terapia di mantenimento con capecitabina) è altrettanto efficace di una delle varianti standard nel carcinoma gastrico avanzato, ma è associata a un profilo di sicurezza e tollerabilità leggermente migliore.
Tumori della testa e del collo: quali sono le novità?
Altri due studi hanno attirato l’attenzione al congresso, in quanto hanno presentato nuove strategie terapeutiche e approcci per la selezione ottimale dei pazienti nei tumori della testa e del collo difficili da trattare: KEYNOTE-028 (fase I) ha dimostrato l’attività antitumorale di pembrolizumab in un piccolo campione di 27 pazienti con carcinoma nasofaringeo PD-L1-positivo e LUX-H&N1 (fase III) ha evidenziato quali sottogruppi di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo traggono particolare beneficio da afatinib in seconda linea.
KEYNOTE-028: Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l’interazione tra il recettore del checkpoint immunitario PD-1 e il suo ligando PD-L1/-L2. Questi ligandi sono sovraespressi in alcuni tumori e, attraverso la via di segnalazione PD1, assicurano che le cellule T siano limitate nella loro attività e proliferazione o che la risposta immunitaria antitumorale dell’organismo sia indebolita. Pembrolizumab è attualmente in fase di studio in numerose indicazioni. Ora, uno studio di fase Ib ha dimostrato che su 27 pazienti con carcinoma nasofaringeo PD-L1-positivo, sette hanno ottenuto una risposta parziale e 14 una malattia stabile con pembrolizumab. Una prima prova di attività clinica in questo collettivo e un importante barlume di speranza per una popolazione pesantemente pretrattata con tumori avanzati (tutti i pazienti avevano carcinomi non resecabili e/o metastatici, circa un terzo era stato sottoposto a più di cinque terapie precedenti). Il tasso di risposta obiettiva è stato del 22,2%. La durata mediana della risposta è stata di 10,8 mesi. Cinque partecipanti continuano a prendere il farmaco. Gli autori hanno valutato il profilo complessivo degli effetti collaterali come tollerabile: gli effetti collaterali associati al farmaco sono stati osservati nel 74,1%. I più comuni sono stati prurito (25,9%), affaticamento (18,5%), ipotiroidismo (18,5%), eruzioni cutanee, polmonite ed epatite (11% ciascuno). Poco meno di un terzo ha sofferto di effetti collaterali di grado 3 o superiore.
LUX-H&N1: Afatinib blocca la segnalazione del recettore ErbB (la famiglia ErbB comprende EGFR e HER2, 3 e 4), determinando l’inibizione o la regressione della crescita tumorale. La sovraespressione di EGFR si verifica in circa il 90% dei carcinomi a cellule squamose della testa e del collo ed è associata a una prognosi sfavorevole. Nello studio di fase III LUX-H&N1, pubblicato l’anno scorso su Lancet Oncology, afatinib in seconda linea ha mostrato una riduzione significativa del rischio di progressione del 20% rispetto al metotrexato, in una popolazione con poche opzioni terapeutiche e una prognosi molto sfavorevole [2]. Hanno partecipato 483 pazienti con carcinoma a cellule squamose ricorrente o metastatico della testa e del collo con progressione sotto o dopo la terapia a base di platino.
L’analisi del sottogruppo è stata presentata all’ESMO Asia. Sembra che i pazienti con stato HPV negativo, amplificazione dell’EGFR, HER3 basso, PTEN alto e senza precedente terapia anti-EGFR traggano particolare beneficio dall’inibitore della tirosin-chinasi. Sono possibili biomarcatori o criteri di selezione per prevedere un buon esito con il farmaco? Attualmente sono in corso altri tre studi di fase III sull’argomento.
I risultati dei due studi sono importanti anche perché l’incidenza di alcuni tumori della testa e del collo è in aumento. Mentre il carcinoma rinofaringeo è ancora principalmente endemico in Asia (associato al virus di Epstein-Barr) e rappresenta un problema sanitario molto più rilevante rispetto all’Europa e agli Stati Uniti, al congresso è stato sottolineato che i carcinomi orofaringei stanno attualmente mostrando un aumento preoccupante in alcuni Paesi occidentali industrializzati, che è legato all’epidemia di HPV. In tutto il mondo, i programmi di prevenzione, ad esempio per quanto riguarda l’astinenza dal tabacco, sono fondamentali per ridurre l’incidenza dei tumori della testa e del collo, hanno concordato gli esperti.
NSCLC – Studio testa a testa con chiaro vincitore
Mentre l’approvazione di afatinib è ancora in sospeso nell’ambito dei tumori della testa e del collo, il principio attivo viene già utilizzato nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). In particolare, afatinib è indicato come monoterapia nei pazienti in stadio IIIb/IV con mutazioni attivanti di EGFR (delezioni dell’esone 19 o sostituzioni dell’esone 21 L858R) che non sono stati pretrattati con inibitori della tirosin-chinasi di EGFR. Anche all’ESMO Asia ci sono state novità su questa popolazione. Uno studio internazionale di fase IIb, denominato LUX-Lung 7, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza dei due farmaci mirati all’EGFR, afatinib e gefitinib, nel trattamento di prima linea. I 319 pazienti naïve al trattamento sono stati randomizzati a ricevere 40 mg/d di afatinib o 250 mg/d di gefitinib. Ad eccezione di piccole differenze nella distribuzione di genere (c’erano un numero leggermente maggiore di donne nel braccio gefitinib), i due gruppi erano ben bilanciati in termini di caratteristiche basali.
Afatinib è stato significativamente superiore a gefitinib in due endpoint co-primari:
- Sopravvivenza libera da progressione: Afatinib ha ridotto il rischio di progressione del 27% rispetto a gefitinib (HR 0,73; 95% CI 0,57-0,95; p=0,0165). Dopo 18 mesi, 27 vs. 15% dei pazienti vivevano liberi da progressione (p=0,0176), dopo 24 mesi 18 vs. 8% (p=0,0184).
- Tempo al fallimento del trattamento: Afatinib ha ridotto il rischio di fallimento del trattamento del 27% rispetto a gefitinib (HR 0,73; 95% CI 0,58-0,92; p=0,0073). Il tempo mediano al fallimento del trattamento è stato di 13,7 contro 11,5 mesi.
I dati finali relativi alla sopravvivenza globale (terzo endpoint primario) non erano ancora disponibili al momento del congresso. Sono stati presentati diversi endpoint secondari: ad esempio, la risposta obiettiva è stata del 70% con afatinib e solo del 56% con gefitinib (p=0,0083). La durata mediana della risposta è stata di 10,1 contro 8,4 mesi. Il beneficio di afatinib è stato riscontrato anche in diversi sottogruppi, tra cui per tipo di mutazione (Del19, L858R), etnia (asiatica, non asiatica), età (<65, ≥65 anni) e sesso.
In entrambi i bracci, un numero uguale di pazienti, ossia il 6,3% ciascuno, ha interrotto la terapia a causa degli effetti collaterali. Per afatinib, diarrea, affaticamento e reazioni cutanee sono stati tra i motivi più comuni di interruzione; per gefitinib, aumenti dell’alanina/aspartato aminotransferasi (ALAT/AST) e polmonite interstiziale (questi non si sono verificati con afatinib). Mentre il tasso complessivo di eventi avversi gravi era paragonabile in entrambi i bracci, le tossicità associate al trattamento erano più comuni con afatinib (10,6% vs. 4,4%) – lo stesso valeva per le riduzioni consecutive della dose (41,9 vs. 1,9%). Gli eventi avversi di grado 3 nel gruppo gefitinib comprendevano elevazioni di ALAT (7,5%), rash/acne (3,1%), elevazioni di AST (2,5%) e diarrea (1,3%) – nel gruppo afatinib diarrea (11,9%), rash/acne (9,4%), affaticamento (5,6%), stomatite (4,4%), paronichia (1,9%) e nausea (1,3%). Nel complesso, le tossicità rientravano nel range delle aspettative ed erano controllabili.
Conclusione positiva
Il blocco irreversibile di ErbB con afatinib, un inibitore della tirosin-chinasi di seconda generazione, è superiore all’inibizione reversibile di EGFR con il farmaco di prima generazione gefitinib, ha concluso LUX-Lung-7. La differenza nella sopravvivenza libera da progressione è aumentata con la terapia progressiva, suggerendo un maggiore beneficio a lungo termine con afatinib. Dopo due anni, il tasso era più che raddoppiato rispetto a gefitinib.
Poiché l’aumento dell’efficacia non ha dovuto essere compensato da una minore tolleranza (il tasso di interruzione della terapia è stato basso in entrambi i bracci) e i benefici erano indipendenti dal tipo di mutazione, i dati potrebbero influenzare la scelta della terapia di prima linea per questa indicazione in futuro.
Fonte: ESMO Asia, 18-21 dicembre 2015, Singapore
Letteratura:
- Yao JC, et al: Everolimus per il trattamento dei tumori neuroendocrini avanzati non funzionali del polmone o del tratto gastrointestinale (RADIANT-4): uno studio di fase 3 randomizzato, controllato con placebo. Lancet 2015 Dec 15 [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00817-X.
- Machiels JP, et al: Afatinib rispetto al metotrexato come trattamento di seconda linea nei pazienti con carcinoma a cellule squamose ricorrente o metastatico della testa e del collo in progressione durante o dopo la terapia a base di platino (LUX-Head & Neck 1): uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto. Lancet Oncol 2015 maggio; 16(5): 583-594.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2016; 4(1): 38-41