Notizie sulla terapia con anticorpi monoclonali

Una malattia cronica diffusa, che colpisce la maggior parte dei giovani adulti, provoca un veemente interesse finanziario e sociale nello sviluppo di terapie efficaci e tollerabili. Solo nel 2017, due nuovi anticorpi monoclonali sono stati approvati da Swissmedic in Svizzera per il trattamento della sclerosi multipla. Entrambe le terapie sono potenti in termini di efficacia (attività di risonanza magnetica e attività clinica della malattia). Mentre l’anticorpo anti-CD25 daclizumab ^(Zinbryta®) è stato incluso nell’elenco delle specialità dall’UFSP il 1° marzo 2017 [1], l’inclusione dell’anticorpo CD20 deplezionante le cellule B ocrelizumab ^(Ocrevus®) [2], approvato nel settembre 2017, era ancora in attesa fino al 1° marzo 2018. Ocrelizumab è il primo farmaco che può contribuire efficacemente a rallentare la progressione della malattia nella forma primaria progressiva (SMPP) [3].

Finora, le opzioni di trattamento per i pazienti con SM con progressione della malattia altamente attiva sono state limitate alle sostanze alemtuzumab ^(Lemtrada®) e natalizumab ^(Tysabri®). Entrambe le terapie sono efficaci e generalmente ben tollerate. Tuttavia, l’uso di alemtuzumab è limitato dalla frequente (fino al 50%) e ritardata comparsa di fenomeni autoimmuni secondari e di natalizumab dalla possibile infezione opportunistica con il virus JC – leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Nei pazienti con evidenza sierologica di anticorpi anti virus JC (più chiaramente rilevabili e più lunga è la durata del trattamento, più alto è il rischio (fino a circa 1:80). [4,5]) limitato. Pertanto, grazie ai dati positivi per il precursore di ocrelizumab, il rituximab ^(MabThera®) [6,7], questa strategia terapeutica è già stata spesso utilizzata come uso off-label.

Ruolo delle cellule B nella SM

La patogenesi della sclerosi multipla rimane incompleta. L’importanza della risposta immunitaria mediata dalle cellule T, in particolare il ruolo dei linfociti T CD4+, è nota da tempo [8,9]. Nei pazienti con SM, queste cellule mostrano reazioni antigene-specifiche a varie proteine della guaina mielinica. Il crescente interesse per il coinvolgimento dei linfociti B nella patogenesi della SM ha contribuito ad alcune nuove scoperte importanti. Le immunoglobuline sintetizzate intratecali (bande oligoclonali, OKB) rilevabili nel liquor di un’ampia percentuale di individui affetti possono essere spiegate solo dalla presenza di linfociti B nello spazio del liquor [10]. L’OKB è correlato a un decorso più grave della malattia o a uno stadio avanzato della malattia [11]. Inoltre, nelle sedi con demielinizzazione corticale – un aspetto della SM spesso dimenticato nonostante la sua grande rilevanza per i deficit neurocognitivi [12] a causa delle limitazioni della risonanza magnetica – nelle meningi si trovano spesso i cosiddetti organi linfoidi terziari, che sono strutturalmente organizzati in modo paragonabile agli organi linfoidi secondari (comprese le plasmacellule che producono anticorpi) [12–14]. Un altro ruolo importante è svolto dai linfociti B nella loro influenza mediata dalle citochine sul sistema immunitario [10,15]. Questa importanza è diventata evidente quando le terapie di deplezione dei linfociti B, che non hanno colpito le plasmacellule CD20-negative e quindi gli effetti anticorpo-mediati dei linfociti B, hanno comunque mostrato chiari effetti terapeutici [16].

La via di segnalazione dell’interleuchina-2 come bersaglio (daclizumab)

Daclizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato contro il CD25, la subunità α del recettore IL-2 [17]. La subunità α si trova sulla superficie delle cellule T attivate e, insieme alle subunità β e γ, forma un recettore con affinità fino a 100× per l’IL-2 [18]. Quindi, il daclizumab sembra distruggere selettivamente i linfociti T che sono attivamente coinvolti nella patogenesi infiammatoria della SM.

Lo studio pivotal [17] ha confrontato un’iniezione sottocutanea una volta al mese di 150 mg di daclizumab con un’iniezione intramuscolare una volta alla settimana di 30 mcg di interferone β-1a ^(Avonex®). L’endpoint primario era il tasso di ricaduta annuale, con i pazienti trattati con daclizumab che hanno avuto un numero significativamente inferiore di ricadute rispetto al gruppo di controllo (0,22 contro 0,39). Inoltre, è stato osservato un numero significativamente inferiore (54%) di lesioni T2 nuove o ingrandite alla risonanza magnetica di follow-up a 96 settimane. L’endpoint combinato NEDA (nessuna evidenza di attività della malattia), definito dall’assenza di evidenza di progressione della malattia (nessuna progressione clinica o anamnestica, nessun nuovo riscontro di imaging; NEDA 3), è stato raggiunto significativamente più spesso nel gruppo daclizumab dopo 96 settimane (24,6% vs. 14,2%) [19].

Sulla base di questi dati sperimentali positivi, daclizumab è stato approvato per il trattamento delle forme recidivanti di SM. In seguito alle nuove evidenze degli studi di estensione di casi di insufficienza epatica fulminante in oltre l’1% dei pazienti trattati e di un decesso associato, sia la FDA che l’EMA hanno introdotto una restrizione sull’indicazione del trattamento, in modo che daclizumab possa ora essere utilizzato solo come trattamento di terza linea negli Stati Uniti e in Europa, cioè dopo due tentativi falliti di terapia con altri farmaci immunomodulatori comuni. Sebbene Swissmedic non abbia inizialmente formulato una restrizione corrispondente, è stata pubblicata una lettera di avvertimento (DHPC) che richiama l’attenzione sui casi gravi di insufficienza epatica. A questo è seguito un aggiornamento il 31.01.2018, in cui daclizumab è stato declassato a trattamento di terza linea in Svizzera. Il 02.03.2018, il produttore Biogen ha informato Swissmedic di otto casi di meningite/meningoencefalite durante la terapia con daclizumab e ha revocato l’autorizzazione all’immissione in commercio di daclizumab ^(Zinbryta®) in Svizzera e a livello internazionale. Swissmedic raccomanda:

Non devono essere iniziati nuovi trattamenti con ^Zinbryta®.
I medici che hanno prescritto Zinbryta® devono contattare rapidamente i loro pazienti e avviare una modifica del farmaco.
I pazienti attualmente in trattamento con ^Zinbryta® non devono interrompere la terapia di propria iniziativa, ma devono contattare il medico curante.
Se la condizione neurologica peggiora, si deve considerare l’infiammazione del sistema nervoso centrale.
A causa del rischio di danni al fegato, il medico e il paziente devono continuare ad osservare i segni di danni al fegato per sei mesi dopo l’interruzione e i valori epatici devono essere controllati almeno mensilmente.

Poiché è noto che i fenomeni autoimmuni secondari indotti dalla terapia possono verificarsi con alemtuzumab, tali effetti collaterali non sono risparmiati nemmeno con il trattamento con daclizumab. Si sospetta che le cellule regolatorie e T-helper distrutte dalla terapia svolgano un ruolo importante non solo nella difesa immunitaria, ma anche nella tolleranza all’autoantigene [20,21]. Solo negli ultimi anni è stato compreso il duplice ruolo dell’IL-2 e della difesa immunitaria nelle vie di segnalazione della tolleranza immunitaria mediata dalle cellule T [22]. Questo potrebbe spiegare la frequenza dei fenomeni autoimmuni mediati dalla terapia con questi farmaci.

Bersaglio delle cellule B (ocrelizumab)

Ocrelizumab è il successore umanizzato del rituximab, che si lega anche alle cellule B CD20+ e porta alla deplezione di tutte le cellule B mature. Le plasmacellule e le cellule Pro-B sono escluse. Anche se l’esatto significato dell’influenza di questa deplezione delle cellule B su varie vie di segnalazione immunologica non è ancora stato compreso in modo definitivo, i risultati degli studi cardine parlano da soli:

Nei due studi pivotali (due studi identici, OPERA I e II) [23] sulla SM recidivante-remittente con ocrelizumab (il gruppo di confronto è stato trattato con interferone β-1a, ^Rebif®, 3× 44 mcg/settimana in ciascun caso), è stata dimostrata una riduzione del tasso di ricaduta rispettivamente del 46% e del 47% rispetto all’interferone. Sebbene vi sia un effetto approssimativamente equivalente rispetto a daclizumab, l’effetto sull’unico endpoint secondario, il numero di lesioni nuove o ingrandite alla risonanza magnetica T2, è sorprendente. Rispetto all’interferone, c’è stato circa l’80% in meno di nuove lesioni, e questa tendenza è stata di nuovo chiaramente accentuata dalla 24esima settimana in poi (circa il 95% in meno di nuove lesioni). L’endpoint combinato NEDA è stato raggiunto significativamente più spesso nel gruppo ocrelizumab dopo 96 settimane (47,9/47%/47,5% vs. 29,2/25%/25,1%) [24]. Va notato che la comparabilità dei dati degli studi sulle diverse sostanze è generalmente difficile a causa delle diverse popolazioni di studio.

Speranza per la SMPP

Dopo lo studio OLYMPUS con rituximab [25] per il trattamento della sclerosi multipla primariamente progressiva non ha raggiunto l’endpoint primario della progressione confermata della disabilità, ma l’analisi di sottogruppo ha mostrato un effetto nei pazienti più giovani con attività infiammatoria della malattia; questi risultati sono stati incorporati nel disegno dello studio ORATORIO, che ha esaminato l’effetto di ocrelizumab sulla progressione della malattia nella SMPP [3]. L’endpoint primario era la durata della progressione confermata della disabilità (CDP) nell’arco di 12 settimane, cioè un deterioramento permanente della scala EDSS (Expanded Disability Status Scale). Nel gruppo di trattamento, la CDP è stata significativamente ritardata del 24% rispetto al placebo. Questa è stata la base per l’approvazione della sostanza. Questo rallentamento del 24% nella progressione della disabilità è un primo passo e apre nuove speranze per una forma di malattia precedentemente non trattabile. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, la progressione viene semplicemente ritardata e non arrestata. In Svizzera, l’indicazione al trattamento non contiene alcuna restrizione per quanto riguarda la durata della malattia, il grado di disabilità e l’evidenza di un’eventuale attività della malattia. Tuttavia, è probabile che il beneficio della terapia sia particolarmente evidente nei pazienti più giovani, solo leggermente disabili e chiaramente progressivi/attivi. Oggettivare la progressione della malattia nel corso della terapia è probabilmente una sfida, soprattutto nel caso di pazienti primariamente progressivi. Raccomandiamo l’uso sistematico di una valutazione della capacità di camminare, della funzione motoria e coordinativa dell’arto superiore, nonché di test di riconoscimento.

Messaggi da portare a casa

Due nuove terapie a base di anticorpi monoclonali altamente efficaci – ocrelizumab e daclizumab – per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente (SM) hanno raggiunto la Svizzera nel 2017.
Le cellule B stanno acquisendo importanza nella comprensione della fisiopatologia della SM e nel suo trattamento.
Per i pazienti con SM primariamente progressiva, esiste per la prima volta un’opzione terapeutica ufficiale.

Letteratura:

Elenco delle specialità (SL) – Preparazioni. www.xn--spezialittenliste-yqb.ch/ShowPreparations.aspx?searchType=ATCCODE&searchValue=L04AC01 (visitato il 13.2.2018).
^Ocrevus®, concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione (ocrelizumabum). www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/authorisations/new-medicines/ocrevus_konzentrat_zur_herstellung_einer_infusionsloesung_ocrelizumabum.html (chiamata il 13.2.2018).
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