Novità nella diagnostica e nella terapia della BPCO basate sulle evidenze scientifiche

Ci sono 400 milioni di persone affette da BPCO in tutto il mondo. È la quarta causa di mortalità globale. All’Internal Medicine Update Refresher 2017 di Zurigo, sono state presentate le ultime scoperte per la diagnostica e la terapia basate sull’evidenza.

Ci sono 400 milioni di persone affette da BPCO in tutto il mondo. È la quarta causa di mortalità globale [1]. Sono 300.000 le persone colpite in Svizzera, con una prevalenza del 2,5% nei 30-39enni e dell’8% nei >70enni. Oltre al fumo di tabacco, i fattori di rischio includono l’esposizione a particelle di polvere (ad esempio in agricoltura) e l’esposizione a particelle di fumo provenienti da stufe a legna. Per un trattamento il più specifico possibile, adattato alle esigenze individuali, le linee guida diagnostiche e terapeutiche sono state adattate allo stato attuale della ricerca. L’importanza dei broncodilatatori (LAMA = anticolinergici a lunga durata d’azione/LABA = β-2 agonisti a lunga durata d’azione) è aumentata considerevolmente negli ultimi anni, mentre gli steroidi per via inalatoria (ICS) sono utilizzati meno frequentemente rispetto al passato, ha riferito il Prof. Robert Thurnheer, MD, Responsabile della Diagnostica Medica dell’Ospedale Cantonale di Münsterlingen.

Fenotipizzazione secondo l’Iniziativa Globale per la Malattia Polmonare Cronica Ostruttiva (GOLD)

La classificazione A-D attualmente valida (tab. 1) non si basa più sulla funzione polmonare, ma sui sintomi e sul rischio di esacerbazione e serve come base per una terapia basata sull’evidenza. I questionari “CAT” (COPD Assessment Test) e “mMRC” (Dyspnoea Screening) sono utilizzati come strumenti diagnostici. Per i pazienti del gruppo A (pochi sintomi, nessuna esacerbazione), si può utilizzare un broncodilatatore (LABA o LAMA). Nei pazienti del gruppo B (sintomi ma senza esacerbazioni), deve essere utilizzato anche un broncodilatatore. Se i sintomi persistono, passi a un preparato combinato ^(Anoro® o ^Spiolto® o ^Ultibro®). Se le esacerbazioni sono più frequenti, si raccomanda l’associazione con uno steroide inalatorio (ICS), secondo le linee guida GOLD.  Nei pazienti del gruppo C (esacerbazioni), la prima scelta è la monoterapia con LAMA. Se le esacerbazioni continuano, passi alla terapia combinata: LABA e LAMA o LABA e ICS. La terapia del gruppo D può anche essere effettuata secondo uno schema a tappe (Tab. 1), ma il Professor Thurnheer consiglia cautela nell’uso profilattico dei macrolidi a causa dei rischi di effetti collaterali (ad esempio, perdita dell’udito dall’orecchio interno, sindromi QT lunghe, resistenze, mancanza di dati a lungo termine).

Broncodilatazione: qual è il beneficio terapeutico e come ottenere i migliori effetti?

In sintesi, i seguenti argomenti supportano l’efficacia della broncodilatazione (LAMA, LABA): miglioramento della funzione polmonare [2], diminuzione dell’iperinflazione [3], miglioramento dei sintomi [4], diminuzione del tasso di esacerbazione [4]. Per i gruppi A e B, non importa se viene utilizzato prima il LABA o il LAMA. Per i gruppi C e D si raccomanda di utilizzare prima la LAMA. Nello studio POET, la LAMA ^(Spiriva®) era superiore al salmeterolo ^(Serevent®) nella prevenzione delle esacerbazioni [5].

Secondo le nuove scoperte, iniziare la terapia il più presto possibile (cioè nello stadio funzionale polmonare 2 = FEV1 50-80% target) ha un effetto positivo; per esempio, gli studi hanno dimostrato che l’uso di tiotropio (Spiriva^®), la diminuzione del FEV1 (Volume Espiratorio Forzato nel primo secondo di espirazione) dopo due anni è meno pronunciata rispetto alla condizione placebo [6] e i pazienti sono anche meno colpiti dalla “iperinflazione” (sovrainflazione dinamica) in una fase iniziale durante l’esercizio.

Diversi studi clinici [7,8] hanno dimostrato che le preparazioni combinate di LAMA e LABA ^(Anoro®, ^Spiolto®, ^Ultibro®) sono superiori alla monoterapia (LAMA o LABA) per quanto riguarda i seguenti obiettivi: migliore funzione polmonare, diminuzione dei sintomi, riduzione del tasso di esacerbazione.  Nello studio SPARK, ad esempio, ^Ultibro® ha dimostrato di ottenere effetti migliori rispetto ai rispettivi agenti singoli [7]. L’uso di un farmaco combinato è raccomandato soprattutto per i pazienti con BPCO che non rispondono sufficientemente alla monoterapia a basso dosaggio con LAMA o LABA [9] e per i pazienti con BPCO grave e sintomi di dispnea [10,11].

Secondo il compendio, la monoterapia dovrebbe sempre essere effettuata per prima e un preparato combinato dovrebbe essere utilizzato solo in caso di mancanza di effetto, ma secondo le linee guida, è consentito anche un trattamento primario con un preparato combinato.  Oltre all’efficacia, anche la manipolazione può avere un ruolo nella decisione di quale dei tre preparati combinati ^(Anoro®, ^Ultibro®, ^Spiolto®) utilizzare.

Corticosteroidi per via inalatoria (ICS): controversia sul beneficio terapeutico

A differenza dell’asma, dove gli steroidi inalatori (ICS) sono il trattamento di base, l’uso degli ICS nella BPCO è controverso.

Nello studio FLAME [12], i broncodilatatori combinati (LABA+LAMA) hanno ottenuto una riduzione significativamente maggiore delle esacerbazioni rispetto a LABA+ICS. Nello studio WISDOM [8], l’omissione di ICS non ha aumentato la frequenza delle esacerbazioni, anche se i pazienti senza ICS hanno mostrato un peggioramento dei valori di FEV1 a lungo termine [8]. In un sottogruppo di pazienti affetti da BPCO con eosinofilia (>2% di eosinofilia nel sangue) e un rischio maggiore di esacerbazione, l’ICS ha ridotto il tasso di esacerbazione [13,14]. Secondo lo studio SUMMIT (n=16.485, 43 Paesi), l’uso di ICS nei pazienti con BPCO ad alto rischio cardiovascolare non ha ridotto la mortalità, ma ha ridotto leggermente il tasso di declino della funzione polmonare [15].

Gli effetti dell’uso combinato di broncodilatatori e ICS (“tripla terapia”) possono essere riassunti come segue, secondo la ricerca attuale [16]: nessun effetto sulla mortalità e sugli endpoint cardiovascolari, quasi nessun effetto sulla funzione polmonare, qualche riduzione delle esacerbazioni [17,18], ma un numero significativamente maggiore di polmoniti (effetto collaterale degli ICS).

Terapia della BPCO avanzata: “tratti trattabili” e misure comportamentali

Il preparato ^Prolastin® può essere utilizzato come sostituto in caso di carenza di α-1-antitripsina (inibitore della proteasi), per cui finora sono stati dimostrati effetti positivi solo per i criteri strutturali del polmone. ^Daxas® (principio attivo: roflumilast) determina un leggero miglioramento della funzione polmonare e una diminuzione leggermente significativa del tasso di esacerbazioni, anche se possono verificarsi effetti collaterali: Perdita di peso, aumento del rischio di disturbi del sonno, sbalzi d’umore [19]. Mepolizumab (ad es. ^Nucala®) è già utilizzato con successo per gli asmatici con eosinofilia e si possono ottenere effetti positivi anche nella BPCO e nell’eosinofilia per quanto riguarda la riduzione del tasso di esacerbazione, sebbene il preparato non sia ancora approvato per i pazienti con BPCO per questa indicazione [20].  

Per quanto riguarda l’ossigenoterapia nell’ipossiemia grave, il professor Thurnheer ha ricordato che un vantaggio in termini di sopravvivenza diventa significativo solo dopo circa quattro anni di terapia e che non sono stati evidenziati effetti con un’ipossiemia lieve per quanto riguarda la qualità di vita soggettiva, il rischio di ospedalizzazione e le esacerbazioni [21].

Per quanto riguarda le misure mediche comportamentali, la fisioterapia e la consulenza nutrizionale (spesso malnutrizione calorica dovuta all’enfisema e al deperimento muscolare) si sono dimostrate efficaci, oltre al supporto per la cessazione del fumo. In caso di esacerbazioni, si raccomanda di creare un piano d’azione. Ad esempio, gli steroidi sistemici (cinque dosi giornaliere di 40 mg ciascuna) [22] devono essere assunti quando si viaggia e gli antibiotici (ad esempio co-amoxicillina, tetraciclina, ecc.) devono essere tenuti di riserva in caso di sintomi bronchiali. Altre misure menzionate sono il controllo della tecnica di inalazione, la vaccinazione antinfluenzale annuale e la vaccinazione pneumococcica una tantum ^{(Prevenar-13®} nei bambini).

Fonte: Aggiornamento in medicina interna, 5-9 dicembre 2017, Zurigo

Letteratura:

1. Bridevaux P-O, et al: Prevalenza dell’ostruzione al flusso d’aria nei fumatori e nei mai fumatori in Svizzera. European Respiratory Journal 2010; 36: 1259-1269.
2. Tashkin DP, et al: Responsività ai broncodilatatori nei pazienti con BPCO. European Respiratory Journal 2008; 31: 742-750.
3. Dellaca RL, et al: Effetto della broncodilatazione sulla limitazione del flusso espiratorio e sulla meccanica polmonare a riposo nella BPCO. European Respiratory Journal 2009; 33: 1329-1337.
4. Jones PW, et al: Correlazione tra i cambiamenti della funzione polmonare e gli esiti del paziente nella broncopneumopatia cronica ostruttiva: un’analisi congiunta. Respir Res 2011; 12: 161.
5. Vogelmeier C, et al: Tiotropio rispetto a salmeterolo per la prevenzione delle esacerbazioni della BPCO (POET). N Engl J Med 2011; 364: 1093-1103.
6. Zhou Y, et al: Tiotropio nella broncopneumopatia cronica ostruttiva in fase iniziale. N Engl J Med 2017; 377: 923-935.
7. Wedzicha JA, et al: Analisi delle esacerbazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva con il doppio broncodilatatore QVA149 rispetto a glicopirronio e tiotropio (SPARK): uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli. Lancet Respir Med 2013; 1: 199-209.
8. Magnussen H, et al: Ritiro dei glucocorticoidi per via inalatoria ed esacerbazioni della BPCO. N Eng J Med 2014; 371: 1285-1294.
9. Donohue JF, et al: Efficacia e sicurezza di umeclidinio/vilanterolo 62,5/25 mcg una volta al giorno nella BPCO. Respir Med 2013; 107(10): 1538-1546.  
10. Kessler R, et al: Variabilità dei sintomi nei pazienti con BPCO grave; uno studio trasversale paneuropeo. Eur Respir J 2011; 37: 264-272.
11. Price D, et al: Impatto dei sintomi notturni nella BPCO, uno studio sul mondo reale in cinque Paesi europei. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2013; 8: 595-603.  
12. Wedzicha JA, et al: Indacaterolo-glicopirronio rispetto a salmeterolo-fluticasone per la BPCO. N Engl J Med 2016; 374(23): 2222-2234.
13. Vedel-Krogh S, et al: Eosinofili nel sangue e riacutizzazioni nella broncopneumopatia cronica ostruttiva. Lo Studio sulla popolazione generale di Copenhagen. AJRCCM 2016; 93(9): 965-974.
14. Pascoe S, et al: Conta degli eosinofili nel sangue, esacerbazioni e risposta all’aggiunta di fluticasone furoato per via inalatoria al vilanterolo nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva: un’analisi secondaria dei dati di due studi randomizzati controllati paralleli. Lancet Respir Med 2015; 3: 435-442.
15. Vestbo J, et al: Fluticasone furoato e vilanterolo e sopravvivenza nella broncopneumopatia cronica ostruttiva con aumentato rischio cardiovascolare (SUMMIT): uno studio randomizzato controllato in doppio cieco. Lancet 2016; 387: 1817-1826.
16. Vogelmeier CF, et al: Strategia globale per la diagnosi, la gestione e la prevenzione delle malattie polmonari croniche e ostruttive Rapporto 2017: Riassunto esecutivo GOLD. Eur Respir J 2017; 49: 1700214.
17. Vestbo J, et al: Terapia triplice extrafine con un solo inalatore rispetto alla terapia con antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (TRINITY). Lancet 2017; 389: 1919-1929.
18. Singh D, et al: Tripla terapia inalatoria singola rispetto alla terapia con corticosteroide inalatorio più β2-agonista a lunga durata d’azione per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (TRILOGY): uno studio randomizzato controllato in doppio cieco, a gruppi paralleli. Lancet 2016; 388: 936-973.
19. Chong J, Leung B, Poole P, Black PN: Inibitori della fosfodiesterasi 4 per la broncopneumopatia cronica ostruttiva. Cochrane Database Syst Rev 2011; (5): CD002309.
20. Pavord ID, et al: Mepolizumab per la broncopneumopatia cronica ostruttiva eosinofila. N Engl J Med 2017; 377: 1613-1629.
21. Gruppo di ricerca sullo studio LTOT: Uno studio randomizzato sull’ossigeno a lungo termine per la BPCO con desaturazione moderata. N Engl J Med 2016; 375(17): 1617-1627.
22. Leuppi JD, et al: Terapia glucocorticoidea a breve termine rispetto a quella convenzionale nelle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva: lo studio clinico randomizzato REDUCE. JAMA 2013; 309(21):2223-2231.

PRATICA GP 2018; 13(1): 41-43