Nuova approvazione dal campo della medicina molecolare di precisione

La terapia di combinazione mirata con encorafenib e binimetinib è stata recentemente resa disponibile in Svizzera per gli adulti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione ^BRAFV600. L’approvazione si basa sullo studio Columbus, in cui sono stati raggiunti l’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione e diversi endpoint secondari.

Questo amplia la gamma di terapie per questa indicazione con un’opzione efficace e allo stesso tempo tollerabile, come ha dimostrato il Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Vicedirettore della Clinica di Dermatologia e Responsabile del Centro Tumori della Pelle presso l’Ospedale Universitario di Zurigo e primo autore dello studio COLUMBUS, rilevante per l’approvazione, in una conferenza stampa organizzata da Pierre Fabre sulla base dei dati attuali. L’inibizione di BRAF-MEK ^(BRAFTOVI® e ^MEKTOVI®) è stata approvata negli Stati Uniti nel luglio 2018 e nell’UE due mesi dopo. Da dicembre 2019, la terapia combinata è ora disponibile anche in Svizzera [1–3]. Dopo un lungo periodo senza progressi significativi nel campo della ricerca di opzioni terapeutiche per il melanoma BRAF-mutato, diversi inibitori di BRAF e MEK e immunoterapie hanno ricevuto l’autorizzazione alla commercializzazione in Europa dal 2011. La terapia combinata encorafenib/binimetinib, che ora è disponibile anche in Svizzera, si è dimostrata efficace e tollerabile nel melanoma avanzato mutato ^BRAFV600. Si tratta di un’altra pietra miliare nel progresso delle opzioni terapeutiche della medicina molecolare di precisione oncologica, che ha migliorato in modo significativo le probabilità di sopravvivenza per le persone colpite.

La combinazione porta a effetti migliori rispetto alla monoterapia

L’efficacia e la sicurezza sono state testate nello studio randomizzato, in aperto, controllato attivamente di fase III COLUMBUS [4]. Sono stati inclusi 577 pazienti con melanoma maligno localmente avanzato, non resecabile o metastatico con ^mutazione BRAFV600 (sottotipo V600 E o K). Encorafenib 450 mg (una volta al giorno) e binimetinib 45 mg (due volte al giorno) sono stati confrontati con la monoterapia con encorafenib 300 mg (una volta al giorno) e la monoterapia con vemurafenib 960 mg (due volte al giorno). Il Prof. Dummer, responsabile e primo autore dello studio COLUMBUS, sottolinea che il dosaggio molto più elevato di encorafenib è possibile quando viene combinato con l’inibitore MEK perché, a differenza della condizione di monoterapia, non si verifica un aumento dose-dipendente degli effetti collaterali, il che può essere spiegato dal meccanismo biologico di un’attivazione paradossale della via di trasduzione del segnale [1]. La randomizzazione ai tre bracci di trattamento è stata effettuata con un rapporto 1:1:1. Sebbene il pre-trattamento con l’immunoterapia fosse consentito in fase avanzata/metastatica, oltre il 90% dei pazienti ha ricevuto la terapia di studio di prima linea, ha spiegato il Prof. Dummer [1,4].

Risultati dello studio COLUMBUS

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo la valutazione centrale con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con vemurafenib. L’endpoint secondario principale era la PFS con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con encorafenib e vemurafenib. Con una PFS mediana con la terapia di combinazione mirata di 14,9 mesi, encorafenib più binimetinib è stato significativamente superiore alla monoterapia con vemurafenib (7,3 mesi) (HR: 0,54; 95% CI: 0,41-0,71; p<0,0001) e anche meglio del solo trattamento con encorafenib (9,6 mesi; HR: 0,68; 95% CI: 0,52-0,90; p<0,007) [4].

La sopravvivenza globale (OS) è risultata essere una mediana di 33,6 mesi con la combinazione, rispetto a una mediana di 16,9 mesi con vemurafenib (HR: 0,61; 95% CI: 0,47-0,79; p nominale<0,0001) [5]. I dati chiariscono anche che le immunoterapie successive non sembrano avere un impatto sui risultati di OS dello studio, poiché la monoterapia con vemurafenib nel braccio di confronto ha fornito risultati molto coerenti con gli studi precedenti, ha osservato il Prof. Dummer. La sopravvivenza globale mediana, l’intervallo libero da progressione mediano e il tasso di risposta sono molto coerenti nei tre grandi studi con vemurafenib come controllo (COLUMBUS I, COMBI-v, coBRIM) [1].

Buoni dati a lungo termine su un periodo di quattro anni 

In un recente follow-up presentato al congresso ASCO, i dati sono stati valutati nuovamente dopo 48,8 mesi di follow-up [6]. La differenza nella PFS mediana è rimasta costante rispetto alle valutazioni precedenti a 14,9 vs. 7,3 mesi (HR: 0,51; 95% CI: 0,39-0,67) [4,5]. L’OS con la terapia combinata è stata una mediana di 33,6 mesi (95% CI: 24,4-39,2). Al contrario, i pazienti sono sopravvissuti con una mediana di 16,9 mesi (95% CI: 14,0-24,5) in monoterapia con vemurafenib. “Nel periodo di osservazione più lungo di quattro anni, mostra che le curve di sopravvivenza di ^BRAFTOVI® più ^MEKTOVI® e vemurafenib rimangono chiaramente separate”, ha spiegato Dummer. Complessivamente, la probabilità di sopravvivenza dopo quattro anni era del 39% rispetto al 25% (HR: 0,61; 95% CI: 0,48-0,79).

Gli eventi avversi più frequenti (tutti i gradi) con la terapia combinata sono rimasti quasi invariati dopo quattro anni. Si trattava di nausea (44%), diarrea (39%), vomito (32%), affaticamento (30%), artralgia (29%), elevazione della creatina fosfochinasi (26%), mal di testa (26%) e costipazione (25%). Le manifestazioni atipiche che richiedono un monitoraggio regolare, come l’aumento della fotosensibilità o la piressia, sono state osservate con una frequenza piuttosto bassa con encorafenib più binimetinib [6]. Anche altri effetti collaterali, soprattutto le reazioni cutanee indotte dagli inibitori BRAF, sono meno pronunciati nella terapia combinata rispetto alla monoterapia [1]. Il Prof. Dummer ha aggiunto: “Gli effetti collaterali della terapia combinata sono ben gestibili nella pratica”.

L’aspettativa di vita è più alta rispetto alle opzioni di trattamento precedenti

Fino a 10 anni fa, ci si poteva aspettare una sopravvivenza globale mediana di soli 8,5 mesi nonostante la terapia, che da allora è cambiata [7,8]. “La sopravvivenza a lungo termine sta diventando sempre più un obiettivo terapeutico realistico”, ha sottolineato il Prof. Dummer. Oltre agli inibitori del checkpoint immunitario, l’introduzione degli inibitori di BRAF e MEK qualche anno fa ha rappresentato una pietra miliare per la prognosi dei pazienti affetti – questa opzione terapeutica è ormai consolidata. La combinazione di BRAF e MEK inibitori migliora i tassi di risposta e la sopravvivenza globale, con molte tossicità ridotte rispetto alla monoterapia, consentendo una lunga durata del trattamento ad alta intensità di dose [9,10].

Fonte: Pierre Fabre

Letteratura:

1. Dummer R: Conferenza, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Ospedale Universitario di Zurigo, Clinica Dermatologica,
2. Stv. Direttore della clinica e responsabile del Centro per il cancro della pelle, Pierre Fabre Press fireside chat, 12.12.2019
3. Informazioni specialistiche ^BRAFTOVI®, su www.swissmedicinfo.ch, ultimo accesso 06.01.2020.
4. Informazioni tecniche ^MEKTOVI®, su www.swissmedicinfo.ch, ultimo accesso 06.01.2020.
5. Dummer R, et al: Encorafenib più binimetinib rispetto a vemurafenib o encorafenib nei pazienti con melanoma BRAF-mutante (COLUMBUS): uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato di fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.
6. Dummer R, et al: Sopravvivenza complessiva nei pazienti con melanoma BRAF-mutante che ricevono encorafenib più binimetinib rispetto a vemurafenib o encorafenib (COLUMBUS): studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(10): 1315-1327.
7. Liszkay G, et al: Aggiornamento sulla sopravvivenza complessiva in COLUMBUS: studio randomizzato di fase III di encorafenib (ENCO) più binimetinib (BINI) rispetto a vemurafenib (VEM) o ENCO nei pazienti con melanoma BRAF V600-mutante. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl): Abstr 9512 e presentazione di un poster.
8. Long GV, et al: Associazioni prognostiche e clinicopatologiche di BRAF oncogenico nel melanoma metastatico J Clin Oncol 2011; 29(10): 1239-1246.
9. Michielin O, Hoeller C: Guadagnare slancio: nuove opzioni e opportunità per il trattamento del melanoma avanzato. Cancer Treat Rev 2015; 41: 660-670.
10. Dummer R, et al: Le linee guida svizzere aggiornate 2016 per il trattamento e il follow-up del melanoma cutaneo. Swiss Med Wkly 2016; 146: w14279
11. Linea guida ESMO Melanoma. Aggiornamento 2019. Ann Oncol 2019; doi:10.1093/annonc/mdz411
12. Narayanan DL, et al: Radiazioni ultraviolette e cancro della pelle. Int J Dermatol 2010; 49: 978-986.
13. Lega svizzera contro il cancro. Cancro in Svizzera: cifre importanti, al dicembre 2018; www.krebsliga.ch/ueber-krebs/, ultimo accesso 28.11.2019.
14. Schadendorf D, et al: Melanoma. Lancet 2018; 392: 971-984.
15. Arozarena I, Wellbrock C: Superare la resistenza agli inibitori BRAF. Ann Transl Med 2017; 5: 387.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2020; 30(1): 32-33 (pubblicato il 23.2.20, prima della stampa).