Attualmente ci sono quattro inibitori JAK approvati in Europa: tofacitinib, baricitinib, upadacitinib e filgotinib. Sebbene negli ultimi 12 mesi non ci siano state molte novità per quanto riguarda i primi due, sono successe molte cose, soprattutto per quanto riguarda upadacitinib, come è stato riassunto in occasione del Rheumatism Update 2021.
Ad esempio, è stato pubblicato il primo studio testa a testa (SELECT-CHOICE) in pazienti con bDMARD-IR: 612 pazienti con artrite reumatoide attiva nonostante la terapia con csDMARD e il fallimento del trattamento con almeno un biologico precoce sono stati randomizzati in cieco e controllati con placebo ad abatacept i.v. (n=309) o upadacitinib (n=303) [2]. L’endpoint primario era il DAS28(CRP) dal basale alla settimana 12. Upadacitinib (UPA) si è comportato meglio di abatacept (ABA) in tutti i parametri studiati. La percentuale di pazienti con remissione del DAS28(CRP) è stata quasi del 30% con UPA rispetto al 13% con ABA. Il Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth del Dipartimento di Reumatologia dell’Ospedale Cantonale di San Gallo, che è anche il primo autore dello studio, ha concluso che la terapia UPA è superiore ad abatacept in termini di efficacia nei pazienti con RA con una risposta inadeguata ai bDMARD, con un’incidenza leggermente superiore di eventi avversi gravi (3,3% vs. 1,6%, 2 TEV e 1 MACE* si sono verificati con UPA; è interessante notare che l’herpes zoster si è verificato con la stessa frequenza in entrambi i gruppi, con 4 pazienti ciascuno).
In un altro studio (SELECT-COMPARE), i pazienti la cui RA era attiva nonostante il metotrexato sono stati randomizzati a UPA 15 mg/die (n=651) vs adalimumab (ADA, n=327) vs placebo (n=651). In caso di risposta insufficiente (definita come assenza di ACR20 dopo 14 settimane = non-responder o CDAI >10 = risposta parziale), potevano passare all’altro regime farmacologico attivo senza interruzione dalla settimana 14 in poi.
* Eventi cardiovascolari avversi maggiori (= morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, CHD, eventi cerebrovascolari).
Filgotinib “altamente potente“ per la terapia dell’AR
Il risultato dello scambio: i pazienti che sono passati da ADA a UPA hanno ottenuto risultati migliori rispetto a quelli che sono passati da UPA ad ADA. Quando si è passati da adalimumab a upadacitinib, il 47% dei non responder e il 58% dei responder incompleti hanno raggiunto il CDAI-LDA; al contrario, queste cifre erano rispettivamente del 36% e del 45%. Questi sono i primi dati che mostrano cosa si può fare quando c’è stata una risposta inadeguata a un inibitore JAK, dice il Prof. Rubbert-Roth.
Per quanto riguarda il filgotinib (FIL), sono stati recentemente pubblicati i dati dello studio FINCH1, uno studio di fase 3 in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 1755 pazienti con RA attiva nonostante il metotrexato (MTX) [3]. È stato impostato su FIL 100 mg (n=480), FIL 200 mg (n=475), ADA (n=325) o placebo (n=475), l’endpoint primario era ACR20 alla settimana 12. l’emissione DAS28(CRP) alla settimana 12 era sotto la combinazione FIL 200 mg più MTX meglio di ADA + MTX o FIL 100 mg + MTX (Fig.1). Anche se la superiorità era visibile solo alla dose più alta: “Filgotinib è anche un inibitore JAK molto potente per il trattamento dell’AR”, ha concluso l’esperto.
Risultati degli studi sui biologici
Sono emerse anche diverse nuove scoperte nella ricerca sui biologici. Uno studio ha esaminato se esiste un beneficio nell’iniziare precocemente l’assunzione di biologici. Lo studio NORD-STAR, uno studio multicentrico randomizzato su 812 pazienti con RA precoce, pubblicato lo scorso anno, ha confrontato quattro diversi bracci di trattamento [4]:
- MTX + prednisone (con tapering a 5 mg /d) o MTX + SSA + HCQ + steroidi intraarticolari
- MTX + certolizumab pegol
- MTX + Abatacept
- MTX + tocilizumab
Di conseguenza, non c’è stato alcun beneficio significativo. MTX + abatacept ha ottenuto il più alto tasso di remissione CDAI, e la terapia combinata convenzionale non era inferiore a certolizumab + MTX o tocilizumab + MTX. Tuttavia, lo studio non era sufficientemente alimentato per confrontare i tre bracci di bDMARD. Se lo facesse, sentirebbe, almeno numericamente, che il tasso di remissione CDAI con MTX + Abatacept è più alto, dopo tutto, con il 56,3%, rispetto a quello che si vede con certolizumab (52,6%) o tocilizumab (48,7%), ha detto il Prof. Rubbert-Roth. Tuttavia, lo studio continuerà, con la seconda parte che esaminerà e confronterà 2 strategie di de-escalation.
Il rischio di linfoma non è aumentato
I linfomi sono stati per anni un argomento importante in relazione alla terapia con bloccanti del TNF: da un lato, è stato dimostrato che si verificano più linfomi quando l’attività della malattia è elevata. D’altra parte, è stato riscontrato anche un aumento dei tassi di linfoma nei pazienti con RA, inizialmente in terapia con inibitori del TNF, “e ammetto di non averlo mai capito, perché i pazienti sperimentano una riduzione dell’attività della malattia con i bloccanti del TNF”, ha detto il Prof. Rubbert-Roth. Pensava che fosse probabilmente perché i pazienti soffrivano di RA da molto tempo. Uno studio del 2020 ha dato un’altra occhiata a questo fenomeno, analizzando i dati del registro RA svedese.
Per i pazienti con bDMARD (n=16 392) e quelli senza biologici (n=55 253), sono stati registrati tutti i linfomi di nuova insorgenza dal 2001 al 2016. L’analisi dei pazienti trattati con un biologico dopo il 2006 ha mostrato che i primi avevano anche un rischio ridotto di sviluppare un linfoma (HR aggiustato 0,69; 95% CI 0,28-0,73) rispetto ai pazienti biologici-naïve. “Si tratta di dati molto positivi, che certamente aiutano a sostenere i benefici dei biologici”, ha spiegato il reumatologo.
Infine, il Prof. Rubbert-Roth ha anche riportato risultati positivi sull’uso e la sicurezza dei biologici nei pazienti con RA con una storia di malignità. In una meta-analisi basata su 12 studi con 13.598 pazienti RA, 10 studi sui bloccanti del TNF e 3 studi con rituximab, è stato analizzato il rischio relativo di recidiva o di un secondo carcinoma [5]. In questo caso, i risultati hanno mostrato che il rischio era paragonabile tra i bloccanti del TNF, il rituximab e i csDMARD ed era indipendente dalla durata e dall’intervallo della terapia con inibitori del TNF.
Messaggi da portare a casa
- Upadacitinib: interessanti dati di commutazione dallo studio SELECT-COMPARE, il primo studio testa a testa nei pazienti con bDMARD-IR contro abatacept
- Filgotinib: superiorità rispetto ad ADA solo con la dose più alta.
- Non è stata riscontrata alcuna superiorità nelle terapie combinate contenenti bDMARD per il trattamento della RA precoce rispetto alla strategia con csDMARD.
- Il rischio di linfoma nei pazienti con RA rimane elevato rispetto alla popolazione normale, ma né gli inibitori del TNF né i biologici non-TNF aumentano il rischio. C’è persino una tendenza a ridurre il rischio di linfoma con la terapia biologica.
- In caso di anamnesi di neoplasia, i bloccanti del TNF, il rituximab e i csDMARD sono paragonabili in termini di rischio di recidiva o di secondo tumore.
Letteratura:
- RA: terapia, Aggiornamento reumatismo 2021 (online), 12.03.2021.
- Rubbert-Roth A, et al: Prova di Upadacitinib o Abatacept nell’artrite reumatoide. N Engl J Med 2020; 383: 1511-1521; doi: 10.1056/NEJMoa2008250.
- Combe B e altri. Filgotinib rispetto a placebo o adalimumab nei pazienti con artrite reumatoide e risposta inadeguata al metotrexato: uno studio clinico randomizzato di fase III. Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219214.
- Hetland ML, et al: Trattamento convenzionale attivo e tre diversi trattamenti biologici nell’artrite reumatoide precoce: studio clinico di fase IV avviato da uno sperimentatore, randomizzato, con osservatore in cieco. BMJ 2020; 371: m4328; doi: 10.1136/bmj.m4328.
- Xie W, et al: Una meta-analisi delle terapie biologiche sul rischio di cancro nuovo o ricorrente nei pazienti con artrite reumatoide e una precedente neoplasia. Reumatologia 2020; 59: 930-939; doi: 10.1093/rheumatology/kez475.
InFo PAIN & GERIATURE 2021; 3(1): 34-36 (pubblicato il 3.7.21, prima della stampa).
