Il trattamento profilattico con concentrati di fattore è oggi standard nel trattamento dei pazienti con emofilia A grave. I concentrati di fattore VIII e IX convenzionali hanno un’emivita relativamente breve e di conseguenza spesso devono essere applicati per via endovenosa. Da qualche mese, in Svizzera sono stati approvati prodotti a base di fattore VIII e fattore IX con emivita prolungata. Diverse opzioni terapeutiche alternative per il trattamento dell’emofilia potrebbero raggiungere la maturità del mercato nei prossimi anni.
Sebbene in linea di principio tutti i disturbi congeniti della coagulazione che comportano un’aumentata tendenza al sanguinamento possano essere riassunti sotto il termine “emofilia”, in senso più stretto esso descrive due disturbi definiti della coagulazione del sangue: da un lato, la carenza del fattore VIII della coagulazione del sangue (emofilia A) e, d’altra parte, la carenza del fattore IX della coagulazione del sangue (emofilia B). Entrambi i disturbi sono ereditati in modo recessivo X-linked. Oltre all’emofilia ereditaria, esistono anche le rarissime forme acquisite (emofilia autoimmune), che non verranno discusse in questa sede.
Nelle emofilie ereditarie, l’attività residua del fattore VIII o IX si correla relativamente bene con la presentazione clinica. Questo permette di classificare l’emofilia A e B in base all’attività residua del fattore VIII e IX rispettivamente (tab. 1).
Trattamento dell’emofilia
L’invenzione del trattamento sostitutivo per via endovenosa con concentrati di fattore da plasma umano, oltre 50 anni fa, ha ridotto in modo significativo la mortalità e la morbilità dell’emofilia, riducendo gli episodi di sanguinamento. Tuttavia, questa storia di successo è stata gravemente compromessa dalla trasmissione di malattie virali come l’HIV e l’epatite C negli anni Settanta e Ottanta. Tuttavia, grazie all’implementazione di migliori metodi di screening e di inattivazione del virus, nonché allo sviluppo di preparazioni di fattori ricombinanti, la sicurezza delle preparazioni è stata massicciamente migliorata, tanto che dal 1990 non sono più state segnalate trasmissioni di virus. Il rischio principale del trattamento con concentrati di fattore oggi è la comparsa di inibitori, che si osservano in circa il 20-30% dei pazienti con emofilia A grave (un po’ meno frequentemente nell’emofilia B). Come suggerisce il nome, questi inibitori inibiscono i fattori di coagulazione forniti e rendono inefficace il trattamento sostitutivo. In molti casi, tuttavia, è possibile liberarsi degli inibitori mediante terapie complesse di immunotolleranza.
Nei pazienti con emofilia grave, la cosiddetta “profilassi” è standard. I concentrati di fattori vengono (di solito) somministrati per via endovenosa due o tre volte alla settimana, in modo tale da evitare in larga misura il sanguinamento spontaneo (articolare), aumentando le concentrazioni plasmatiche del fattore di coagulazione interessato. La frequenza di iniezione dipende in definitiva dall’emivita del fattore di coagulazione interessato (fattore VIII circa 12 h, fattore IX circa 18 h) [1].
Le iniezioni endovenose relativamente frequenti sono vissute da molti pazienti come noiose, e alla fine non si raggiunge una normalizzazione continua del sistema di coagulazione.
Nuove preparazioni di fattori
Esiste un certo potenziale di miglioramento nello sviluppo di nuove opzioni terapeutiche per l’emofilia: un’emivita più lunga (quindi meno iniezioni e una migliore protezione), forme di somministrazione alternative (orale o sottocutanea invece che endovenosa), una minore immunogenicità (minore formazione di corpi inibitori) e, in linea di principio, una migliore efficacia.
Sicuramente le più avanzate sono le tecniche per estendere l’emivita. Fondamentalmente, i fattori di coagulazione ricombinanti sono modificati in modo tale da essere degradati meno rapidamente. Negli ultimi mesi, diversi preparati “a lunga durata d’azione” di questo tipo hanno ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio in Svizzera. Gli approcci utilizzati sono, da un lato, la modifica chimica dei fattori (accoppiamento con polietilenglicoli (PEGilazione)), la fusione con altre proteine (regione Fc dell’immunoglobulina G, albumina ricombinante) o la modifica mirata della sequenza proteica. Per completezza, va detto che negli ultimi anni sono arrivati sul mercato anche alcuni preparati di fattore VIII ricombinante classico, che tendono ad avere un’emivita più lunga rispetto ai loro predecessori, grazie a processi di produzione ottimizzati (ad esempio, una glicolizzazione ottimizzata). Tuttavia, questi preparati non sono considerati “a emivita prolungata” in senso stretto.
Di seguito, verranno presentati brevemente i metodi utilizzati per ottenere un’emivita prolungata.
PEGilazione: in questa tecnica, una o più molecole di PEG da 20-60 kDa vengono attaccate a una molecola di fattore VIII o IX. I diversi produttori utilizzano concetti diversi. È essenziale che le molecole PEG siano attaccate alla molecola del fattore in modo tale da non compromettere il suo effetto emostasiologico.
Grazie al rivestimento con molecole di PEG, le molecole del fattore sono meno accessibili alle proteasi; inoltre, la PEGilazione provoca un aumento delle dimensioni e una migliore solubilità in acqua. Tutto questo porta a un’emivita prolungata dei fattori pegilati [2].
Tecnologia della proteina di fusione: fondendo una proteina di coagulazione con un’altra proteina che naturalmente ha un’emivita significativamente più lunga nel flusso sanguigno, l’emivita della proteina di coagulazione stessa può essere aumentata.
In particolare, la regione Fc dell’immunoglobulina G (IgG-Fc) o l’albumina ricombinante sono utilizzate per la fusione. Sia le IgG-Fc che l’albumina hanno un’emivita molto lunga, perché sono protette dalla degradazione lisosomiale da una sorta di meccanismo di riciclaggio [3].
Modifica della sequenza sito-specifica: in questa tecnica, la molecola del fattore VIII viene modificata in modo da avere un’affinità di legame significativamente maggiore con la molecola del fattore von Willebrand che la trasporta. Con circa 15 ore, il fattore von Willebrand ha un’emivita leggermente più lunga del fattore VIII. A causa del forte legame della molecola del fattore VIII con la molecola del fattore von Willebrand, l’emivita del fattore VIII si avvicina a quella del fattore von Willebrand [4].
Prolungamento dell’emivita dei prodotti FVIII: L’emivita del fattore VIII è infine limitata dal fattore von Willebrand [5]. Questo perché il fattore von Willebrand, in quanto proteina trasportatrice, protegge il fattore VIII dalla degradazione proteolitica. Tutte le misure sopra descritte consentono quindi di prolungare al massimo l’emivita del fattore VIII (circa 12 h) di circa 1,5 volte. Anche se non è molto, significa già un progresso misurabile dal punto di vista clinico. Per esempio, se un paziente ha bisogno di tre iniezioni a settimana con un prodotto convenzionale, potrebbe raggiungere gli stessi livelli di valle con due sole iniezioni a settimana con un prodotto a mezza vita prolungata. D’altra parte, se lo stesso paziente mantenesse la frequenza di iniezione di tre volte alla settimana con il nuovo prodotto, potrebbe raggiungere livelli di valle significativamente più elevati. Questo avrebbe senso, ad esempio, se avesse avuto ancora un’emorragia da rottura nonostante la profilassi regolare [6]. I prodotti a base di fattore VIII a emivita prolungata attualmente approvati in Svizzera sono elencati nella tabella 2 .
Prolungamento dell’emivita dei prodotti a base di fattore IX: Il normale fattore IX di coagulazione del sangue ha un’emivita di circa 18-20 ore. A differenza del fattore VIII, il fattore IX non è legato a una proteina carrier. Le misure sopra descritte hanno quindi un effetto molto più impressionante sul fattore IX che sul fattore VIII: sia la pegilazione che le proteine di fusione causano un’estensione dell’emivita di un fattore 5, cioè a circa 90 ore.
Questo risultato impressionante apre nuove strategie terapeutiche. Le preparazioni di fattore IX ad emivita prolungata devono essere applicate solo ogni una o due settimane per la profilassi (le normali preparazioni di fattore IX circa due volte alla settimana) e si possono ancora raggiungere livelli di valle più elevati [7]. I prodotti di fattore IX a emivita prolungata attualmente approvati in Svizzera sono elencati nella tabella 3.
Approcci terapeutici alternativi
Oltre ai metodi sopra citati, che in ultima analisi mirano tutti a ottimizzare la terapia sostitutiva con i concentrati di fattori, oggi vengono perseguiti anche numerosi approcci terapeutici alternativi. In questo caso, si cerca di ottenere un’attivazione sufficiente della coagulazione, nonostante l’emofilia esistente, mediante manipolazioni mirate del sistema di coagulazione, al fine di evitare almeno un’emorragia spontanea. I possibili vantaggi della deviazione dal concetto classico di sostituzione dei fattori includono l’evitare il problema dello sviluppo di inibitori e la possibilità di forme di somministrazione alternative.
Uno di questi approcci alternativi è il blocco dell’anticoagulazione fisiologica. In particolare, si sta conducendo una ricerca per inibire in modo specifico o per ridurre la regolazione dell’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) o dell’antitrombina. Fitusiran, ad esempio, è una molecola in grado di colpire l’antitrombina. Questa molecola di interferenza RNA, che può essere applicata per via sottocutanea, inibisce in modo specifico la formazione di antitrombina. Questo porta a una migliore generazione di trombina nel sistema di coagulazione, con conseguente migliore controllo del sanguinamento nel paziente con emofilia [8]. La sostanza Fitusiran è già stata testata clinicamente con successo (fase 1/2).
Un’altra sostanza interessante che finora è stata sottoposta con successo a un programma di sperimentazione clinica è l’anticorpo bi-specifico emicizumab. Questo anticorpo imita in una certa misura la funzione del fattore VIII attivato, legandosi contemporaneamente ai fattori di coagulazione IX e X, con conseguente aumento dell’attivazione del fattore X e quindi accelerazione della coagulazione del sangue. Emicizumab può essere iniettato per via sottocutanea ed è efficace anche in presenza di inibitori del fattore VIII. Tuttavia, l’anticorpo non raggiunge la stessa efficienza biologica del fattore VIII di coagulazione naturale [9].
Un altro approccio terapeutico che viene ancora perseguito è la terapia genica. Negli studi, è possibile migliorare l’attività endogena del fattore IX a lungo termine nei pazienti con emofilia B (grave), ma la normalizzazione dell’attività del fattore IX non è ancora stata raggiunta. Nell’emofilia A, la terapia genica non è ancora tecnicamente possibile [9].
Conclusione
I molti nuovi prodotti che sono arrivati sul mercato negli ultimi mesi e che arriveranno nei prossimi anni sono promettenti. Alcuni dei preparati menzionati hanno sicuramente il potenziale per rivoluzionare il trattamento dell’emofilia. Tuttavia, non è ancora chiaro se i costi potenzialmente elevati, soprattutto degli approcci terapeutici alternativi discussi sopra, possano influenzare l’uso clinico.
Proprio per le numerose opzioni a nostra disposizione nei Paesi sviluppati per il trattamento dell’emofilia, non dobbiamo dimenticare che in tutto il mondo molti di questi pazienti non hanno ancora un accesso sufficiente ai concentrati di fattore.
Letteratura:
- Ljung R: Aspetti del trattamento profilattico dell’emofilia. Rivista sulla trombosi. 2016;14(Suppl 1): 30.
- Ivens IA, et al: Proteine terapeutiche pegilate per il trattamento dell’emofilia: una revisione per i curanti dell’emofilia. Emofilia: la rivista ufficiale della Federazione Mondiale dell’Emofilia. 2013;19(1): 11-20.
- Powell JS: Concentrati di fattore di coagulazione ad azione prolungata per l’emofilia. Giornale della trombosi e dell’emostasi: JTH. 2015;13 Suppl 1: S167-75.
- Buyue Y, Liu T, et al.: Una variante a catena singola della proteina di fusione Fc del fattore VIII mantiene la normale efficacia in vivo, ma presenta un’attività alterata in vitro. PloS one. 2014;9(11): e113600.
- Pipe SW, et al: Vita all’ombra di un partner dominante: l’associazione FVIII-VWF e le sue implicazioni cliniche per l’emofilia A. Sangue. 2016.
- Tiede A: Fattore VIII a emivita estesa per il trattamento dell’emofilia A. Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. 2015;13 Suppl 1: S176-9.
- Nazeef M, Sheehan JP: Nuovi sviluppi nella gestione dell’emofilia B da moderata a severa. 2016;7: 27-38.
- Sehgal A, et al.: Una terapia RNAi che punta all’antitrombina per riequilibrare il sistema di coagulazione e promuovere l’emostasi nell’emofilia. Medicina naturale, 2015; 21(5): 492-7.
- Shima M, Hanabusa H, Taki M, et al: Funzione fattore VIII-mimetica dell’anticorpo bispecifico umanizzato nell’emofilia A. The New England journal of medicine. 2016; 374(21): 2044-53.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2017; 5(1): 5-9
