Nuovi anticonvulsivi nella pratica clinica quotidiana

L’epilessia è una malattia conosciuta da migliaia di anni e per la quale sono stati utilizzati molti approcci e sostanze terapeutiche. Negli ultimi anni, le opzioni per il trattamento delle epilessie si sono moltiplicate e un numero sconcertante di anticonvulsivanti è ora a disposizione del medico. Quindi, cosa prendere e quando?

L’epilessia è una malattia conosciuta da migliaia di anni e per la quale sono stati utilizzati molti approcci e sostanze terapeutiche. Il moderno trattamento farmacologico dell’epilessia è iniziato a metà del secolo scorso. La scoperta dell’effetto di soppressione delle crisi epilettiche del bromo, che all’epoca veniva utilizzato come sonnifero, segnò l’inizio del XIX secolo. Da allora, sono stati scoperti e sviluppati diversi nuovi principi attivi. Dalla seconda metà del Nel XX secolo, questo sviluppo ha subito un’accelerazione, con l’approvazione della lamotrigina nel 1994, che ha segnato il passaggio dalle “vecchie” sostanze consolidate (come la carbamazepina, la fenitoina o il valproato) alle sostanze più “nuove”. Come risultato di questo sviluppo, le possibilità di trattamento delle epilessie si sono moltiplicate negli ultimi anni e un numero sconcertante di anticonvulsivanti è ora a disposizione del medico.

Purtroppo, questo non risolve ancora il problema di base dell’epilessia, perché tutti i farmaci disponibili sopprimono solo i sintomi delle crisi e non trattano la patologia sottostante. Pertanto, non è corretto parlare di “farmaci antiepilettici”, bensì di “anticonvulsivanti” o, più precisamente, poiché solo una parte delle crisi è “convulsiva”, di “farmaci per le crisi”. L’effetto sulle crisi epilettiche è approssimativamente lo stesso per quasi tutti i farmaci stabiliti; circa il 60-70% dei pazienti continua ad essere libero da crisi con il primo farmaco. In questo caso, l’approvazione dei nuovi preparati non ha ancora portato alcun vantaggio decisivo rispetto alle sostanze più vecchie.

Per ottenere una protezione sufficiente contro le crisi epilettiche, che di solito si verificano in modo imprevedibile, il principio attivo corrispondente deve essere assunto quotidianamente o, in molti casi, più volte al giorno. Quindi, oltre all’efficacia contro le crisi, sono particolarmente importanti la tollerabilità e il potenziale di interazione del principio attivo utilizzato nella vita quotidiana. Da questo punto di vista, i farmaci più recenti sono solitamente superiori alle preparazioni più vecchie.

Per la scelta dei farmaci, si deve tenere conto del tipo di epilessia, del sesso, dell’età e delle comorbidità, oltre che delle circostanze specifiche del singolo paziente.

Di seguito, forniamo una panoramica dei più importanti farmaci di nuova generazione per le crisi epilettiche.

Lamotrigina

Anche se la lamotrigina non è più un nuovo farmaco, in quanto è sul mercato dal 1994, dovrebbe comunque essere elencata qui perché oggi è spesso la prima scelta grazie alla sua ampia gamma di utilizzo nelle crisi focali e generalizzate e alla sua buona tollerabilità. La lamotrigina è un bloccante dei canali del sodio e inibisce anche il rilascio di glutammato. È legato per il 55% alle proteine. La prima dose target abituale è di 200 mg al giorno nei pazienti più giovani e di peso normale; 150 mg possono essere sufficienti nelle persone anziane. La dose viene solitamente suddivisa in due somministrazioni, ma a causa dell’emivita relativamente lunga di circa 25-30 ore, può anche essere somministrata una sola volta al giorno in casi individuali. Grazie alla tolleranza per lo più buona, nella vita quotidiana si utilizzano anche dosi giornaliere notevolmente più elevate.

La lamotrigina ha un ampio spettro d’azione ed è ben efficace sia nelle crisi focali che in quelle generalizzate. Tuttavia, nelle crisi miocloniche, può provocare un aumento della mioclonia. Soprattutto nel trattamento delle giovani donne, il suo utilizzo è passato sempre più in primo piano grazie al basso rischio di malformazione in caso di gravidanza. La lamotrigina è molto apprezzata anche dai pazienti più anziani, grazie alla mancanza di effetti collaterali cognitivi o solo di lieve entità, al basso effetto sedativo e all’effetto psicotropo positivo. Nei pazienti disabili, tuttavia, può – raramente – portare a un aumento dell’aggressività.

Lo svantaggio principale nella pratica clinica è la necessità di un dosaggio molto lento per evitare reazioni allergiche della pelle, che nel peggiore dei casi possono portare a situazioni dermatologiche pericolose per la vita. Tuttavia, grazie al regime di dosaggio lento, il rischio di allergia potrebbe essere decisamente ridotto (da circa il 10% a circa il 2-3%). È importante informare i pazienti di questo possibile rischio. A causa del dosaggio lento, ci si può aspettare una protezione significativa dalle crisi con la lamotrigina solo dopo alcune settimane. Se la frequenza delle crisi epilettiche è elevata e l’effetto è clinicamente richiesto, si può quindi somministrare una schermatura parallela con le benzodiazepine, oppure si può utilizzare prima un farmaco con un’opzione di dosaggio più rapida.

Interazioni: La lamotrigina ha poche interazioni, ma clinicamente rilevanti. Una delle interazioni più importanti è quella con i contraccettivi orali, in particolare con i contraccettivi orali che hanno un componente di etinilestradiolo (EE). Il componente etinilestradiolo può ridurre i livelli di lamotrigina fino al 40-50%, vale a dire che possono verificarsi livelli molto bassi durante l’assunzione del contraccettivo e quindi può mancare la protezione dalle crisi. Al contrario, durante la “pausa pillola” mensile di una settimana, che viene spesso osservata, questo può causare un aumento del livello di lamotrigina tale da provocare effetti collaterali. Il componente progestinico, invece, non ha alcuna influenza sul livello di lamotrigina, mentre al contrario la lamotrigina riduce il livello di levonorgestrel di circa il 20%. Non è ancora chiaro se questo sia clinicamente significativo [1,2]. A causa di queste complesse interazioni, i preparati progestinici puri sono quindi da preferire per la terapia con lamotrigina (ad esempio desogestrel 0,075 mg) o, meglio ancora, l’uso di uno IUD (ad esempio Mirena, Jaydess).

Durante la gravidanza, il livello di lamotrigina di solito si abbassa del 50-60% già durante il 1° trimestre a causa del cambiamento ormonale – che varia da individuo a individuo – per questo motivo si raccomanda di determinare il livello di lamotrigina prima dell’inizio della gravidanza e ogni 4 settimane durante la gravidanza. Se il livello di lamotrigina scende al di sotto del 65% del basale e/o si verificano crisi cliniche, la dose giornaliera deve essere aumentata di conseguenza. Si nota un rapido aumento postpartum dei livelli di lamotrigina entro pochi giorni, che si completa dopo 2-3 settimane [3,4,5]. Di conseguenza, dopo la nascita è necessario un rapido aggiustamento della dose.

Anche le interazioni con il valproato sono molto importanti. Mentre l’emivita di eliminazione della lamotrigina è di circa 25-30 ore negli adulti e di circa 15 ore nei bambini, aumenta fino a 60 ore quando viene associata al valproato. È essenziale tenerne conto e il regime di dosaggio e la dose di mantenimento devono essere adattati se il valproato viene assunto contemporaneamente, il che significa un dosaggio ancora più lento e una dose di mantenimento più bassa! D’altra parte, questa combinazione è spesso molto efficace grazie alle fluttuazioni dello specchio, che sono minime. Nota: il valproato deve essere evitato il più possibile nelle donne in età fertile a causa del suo elevato potenziale teratogeno.

Levetiracetam

Il levetiracetam ha una gamma di utilizzo molto ampia ed è approvato per le crisi focali e generalizzate. A differenza della lamotrigina, il levetiracetam è molto efficace contro la mioclonia ed è quindi popolare anche per la mioclonia post-ipossica. Il levetiracetam lega la proteina di membrana SV2A presente nelle vescicole sinaptiche e agisce anche attraverso i canali del calcio e il recettore AMPA. Si lega solo al 10% alle proteine e non mostra interazioni con altri farmaci. Due terzi vengono escreti immutati attraverso i reni; la dose deve essere adattata in caso di insufficienza renale.

Oltre all’ampio spettro di efficacia, il vantaggio è in particolare l’up-dosage relativamente rapido (la prima dose target è di 1000 mg al giorno, nei pazienti più anziani 750 mg al giorno), che è facilmente raggiungibile in ambito ambulatoriale in 2 settimane. Se necessario, il dosaggio può essere ancora più rapido, ma in tal caso potrebbero verificarsi più effetti collaterali (vertigini, stanchezza). Il levetiracetam è disponibile sia come compressa che come succo, soluzione e preparazione endovenosa, motivo per cui può essere somministrato senza difficoltà anche a pazienti con disturbi della deglutizione e in stato epilettico [6].

Gli effetti collaterali gravi sono molto rari. Come effetto collaterale specifico, gli effetti collaterali psicologici come ansia, aggressività e depressione si verificano in almeno il 10% dei casi, sui quali il paziente e soprattutto i familiari devono essere informati.

Il levetiracetam è popolare anche tra le giovani donne, perché non interagisce con la contraccezione orale. In gravidanza, come la lamotrigina, ha mostrato un rischio molto basso di malformazione. Durante la gravidanza, può verificarsi anche un calo significativo del livello di effetto del 40-60% con il levetiracetam. Dopo il parto, si può prevedere un rapido aumento già nella prima settimana, motivo per cui la dose deve essere regolata di nuovo rapidamente [3,7,8].

Brivaracetam

Il brivaracetam è il farmaco più recente sul mercato svizzero e attualmente è approvato solo come terapia aggiuntiva per le crisi focali. Il meccanismo d’azione del levetiracetam attraverso la proteina di membrana SV2A, già menzionato in precedenza, è stato ulteriormente sviluppato con il brivaracetam. Questo si lega ad esso in modo diverso e con una maggiore affinità, non mostrando alcun effetto attraverso i canali del calcio o i recettori AMPA. Il legame con le proteine è inferiore al 20%, oltre il 95% viene eliminato per via renale. Difficilmente interagisce con altri anticonvulsivanti, solo in caso di co-somministrazione con fenitoina si deve prevedere un possibile aumento dei livelli di fenitoina fino al 20%. Al contrario, forti induttori enzimatici possono ridurre i livelli di brivaracetam fino al 30%.

Il Brivaracetam non interagisce con i contraccettivi orali. Gli effetti collaterali sono relativamente minori, con cefalea, sonnolenza e vertigini. Gli effetti collaterali psichiatrici sono stati osservati finora con una frequenza pari solo al livello del placebo, a differenza del levetiracetam. La dose di mantenimento è compresa tra 50-200 mg, anche se 50 mg o 100 mg possono essere iniziati il primo giorno. Di norma, il farmaco viene somministrato 2 volte al giorno.

La terapia di aggiunta di brivaracetam a levetiracetam non mostra alcun effetto aggiuntivo a causa del meccanismo d’azione simile. Al contrario, i suddetti effetti collaterali psicologici tipici del levetiracetam possono essere migliorati passando al brivaracetam. Questa conversione può avvenire immediatamente “durante la notte” con un rapporto di circa 1:10 [9]. Il vantaggio del brivaracetam è anche la disponibilità di diverse modalità di somministrazione (compresse, soluzione orale e infusione endovenosa). Negli studi, una riduzione delle crisi focali di >50% è stata osservata nel 39% dei pazienti, e la libertà dalle crisi è stata osservata nel 5%. Anche le crisi generalizzate sembrano essere efficacemente trattabili con il brivaracetam, con una riduzione del >50% nel 44% dei pazienti [10]. Gli studi iniziali mostrano anche un buon effetto nell’epilessia di stato (attualmente “off-label”).

Perampanel

È il primo anticonvulsivante approvato con un nuovo meccanismo d’azione sul recettore AMPA del glutammato. L’approvazione è stata concessa in Svizzera nel 2013, inizialmente come terapia aggiuntiva per le epilessie focali e dal 2016 anche come terapia aggiuntiva per le epilessie generalizzate, in entrambi i casi in pazienti di età superiore ai 12 anni. A causa della sua lunghissima emivita di 60-70 (fino a 105) ore, viene somministrato solo una volta al giorno, preferibilmente la sera prima di andare a letto, poiché molto spesso provoca vertigini. Inoltre, possono verificarsi alcuni sintomi psichiatrici come aggressività, umore depressivo e cambiamenti comportamentali, soprattutto negli adolescenti, motivo per cui è necessaria una vigilanza clinica a questo proposito [11]. Perampanel viene aumentato lentamente (e diminuito se necessario) di 2 mg ogni 2 settimane; la dose giornaliera abituale è di 4-8 mg. Sono disponibili compresse da 2, 4, 6, 8, 10 e 12 mg, tutte con lo stesso prezzo (circa 8 franchi svizzeri per dose giornaliera). Si lega alle proteine plasmatiche al >90% e viene metabolizzato attraverso il sistema CYP con le relative interazioni, soprattutto con carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoina. L’effetto dei contraccettivi contenenti progestinici può essere ridotto [12,13].

Zonisamide

Il lancio sul mercato svizzero è avvenuto solo nel giugno 2005; prima di allora, era già stato approvato in Giappone dal 1989 e negli Stati Uniti dal 2000 in poi. È approvato per la monoterapia e la terapia aggiuntiva delle epilessie focali negli adulti, e solo per la terapia aggiuntiva nei bambini dai 6 anni in su. Il meccanismo d’azione non è del tutto chiaro, ma sembra esserci un effetto attraverso i canali del sodio e del calcio voltaggio-gettati, nonché un effetto inibitorio sull’anidrasi carbonica e una modulazione dell’inibizione GABAerg-mediata.

Per la monoterapia, iniziare con 100 mg una volta al giorno e aumentare di 100 mg al giorno ogni 2 settimane fino alla dose di mantenimento abituale di 300-500 mg/giorno. In una terapia combinata, si procede un po’ più lentamente (iniziare con 50 mg/giorno, suddivisi in due dosi singole). L’emivita è lunga ed è di circa 60 ore, lo stato stazionario viene raggiunto solo dopo circa 8 settimane. La zonisamide è legata per circa il 50% alle proteine e viene escreta attraverso i reni.

I vantaggi della sostanza sono la lunga emivita e la già lunga esperienza. Gli svantaggi includono effetti collaterali cognitivi relativamente frequenti, il rischio di formazione di calcoli renali e un certo potenziale di interazione mediato dai sistemi CYP3A4 e UGT. Inoltre, in modo simile al topiramato, la zonisamide può provocare una perdita di peso [13], anche se naturalmente questo può essere un effetto collaterale desiderato in alcuni casi.

Lacosamide

La lacosamide agisce potenziando l’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-gati, il che la differenzia da altri bloccanti dei canali del sodio. Il lancio sul mercato è avvenuto in Svizzera all’inizio del 2014. È approvato sia come monoterapia che come terapia aggiuntiva per le epilessie focali negli adulti. Inizi con 2×50 mg, che possono essere aumentati alla dose iniziale di mantenimento abituale di 2×100 mg dopo una settimana. La dose massima è di circa 400-600 mg/giorno, suddivisi in 2 dosi (emivita circa 13 ore). Si lega solo leggermente alle proteine plasmatiche (circa il 15%). La lacosamide è disponibile sia come compressa che come sciroppo e come preparazione per via endovenosa, il che favorisce il suo crescente utilizzo anche negli stati epilettici [14].

A causa della sua azione attraverso il canale del sodio, non deve essere combinato con altri bloccanti del canale del sodio, in quanto ciò può portare a un aumento sovra-additivo degli effetti collaterali. Può esserci anche un effetto sulla conduzione del cuore, motivo per cui è necessaria una particolare cautela nella somministrazione contemporanea di farmaci antiaritmici [13]. Il potenziale di interazione è relativamente basso ed è mediato dal CYP2C9 e dal CYP3A4.

Per il perampanel, così come per brivaracetam, lacosamide e zonisamide, non ci sono (ancora) dati sufficienti dai registri di gravidanza per stimare il rischio di malformazione. Negli studi sugli animali, tuttavia, non c’è teratogenicità con lacosamide e perampanel, a differenza della zonisamide [13].

Sommario

In sintesi, l’armamentario dell’epilettologo clinicamente attivo è in continua espansione. Le sostanze più recenti sono spesso meglio tollerate e hanno un potenziale di interazione inferiore rispetto alle sostanze più vecchie, ma nella maggior parte dei casi non sono più efficaci. La scelta dell’anticonvulsivante dipende dalla situazione individuale e tiene conto del tipo di epilessia, dell’età, delle comorbidità e, nelle donne, dell’eventuale desiderio di avere figli. In generale, occorre prestare attenzione al sesso femminile fin dall’infanzia, per garantire che vengano utilizzati soprattutto farmaci con una bassa teratogenicità. Tuttavia, in alcuni casi di epilessia primaria generalizzata, non si può rinunciare al valproato, particolarmente efficace. In questo caso, devono essere osservate tutte le misure precauzionali e l’obbligo di fornire una volta all’anno informazioni scritte sui rischi associati al trattamento con valproato (Swissmedic 2020).

A causa della natura spesso persistente e refrattaria al trattamento delle epilessie, sono urgentemente necessarie nuove sostanze e attualmente ci sono numerosi preparati promettenti in fase di sviluppo. Anche la chirurgia dell’epilessia sta facendo grandi progressi, per cui si raccomanda di prendere in considerazione, dopo l’uso infruttuoso di due anticonvulsivanti correttamente selezionati in base all’indicazione e con un dosaggio adeguato, questa opzione spesso di grande successo, che idealmente può portare alla liberazione dalle crisi e quindi anche alla guarigione dall’epilessia, e di indirizzare i pazienti a un centro adeguato.

Messaggi da portare a casa

Le nuove sostanze sono solitamente ben tollerate.
Si devono notare le interazioni della lamotrigina con la contraccezione orale.
In gravidanza, lamotrigina e levetiracetam sono la prima scelta. I controlli a specchio durante e dopo la gravidanza sono importanti.
Considerare la chirurgia dell’epilessia in una fase precoce, se il decorso è refrattario alla terapia.

Letteratura:

Sabers A, Buchholt JM, Uldall P, et al: I livelli plasmatici di lamotrigina sono ridotti dai contraccettivi orali. Epilepsy Res 2001; 47(1-2): 151-154.
Sidhu J, Job S, Singh S, et al. Le conseguenze farmacocinetiche e farmacodinamiche della co-somministrazione di lamotrigina e di un contraccettivo orale combinato in soggetti sani di sesso femminile. Br J Clin Pharmacol 2006; 61(2): 191-199.
Reisinger TL, Newman M, Loring DW, et al.: clearance dei farmaci antiepilettici e frequenza delle crisi durante la gravidanza nelle donne con epilessia. Epilepsy Behav 2013; 29(1): 13-18.
Tomson T, Landmark CJ, Battino D: Trattamento con farmaci antiepilettici
in gravidanza: cambiamenti nella disposizione dei farmaci e loro implicazioni cliniche. Epilepsia 2013; 54(3): 405-414.
Reimers A, Helde G, Bråthen G, et al: Lamotrigina e il suo N2-glucuronide durante la gravidanza: l’importanza della clearance renale e dell’estradiolo. Epilepsy Res 2011; 94(3): 198-205.
Beuchat I, Novy J, Rossetti AO: I nuovi farmaci antiepilettici per lo stato epilettico negli adulti: quali sono le prove? Farmaci CNS 2018; 32(3): 259-267.
Pennell PB: Usare le prove attuali nella selezione dei farmaci antiepilettici da usare in gravidanza. Epilepsy Curr 2005; 5(2): 45-51.
Westin AA, Reimers A, Helde G, et al. Rapporto concentrazione sierica/dose di levetiracetam prima, durante e dopo la gravidanza. Sequestro 2008; 17(2): 192-198.
Kappes JA, Hayes WJ, Strain JD, et al: Brivaracetam: un trattamento aggiuntivo per le crisi ad insorgenza parziale. J Clin Pharmacol 2017; 57(7): 811-817.
Toledo M, Whitesides J, Schiemann, et al: Sicurezza, tollerabilità e controllo delle crisi durante il trattamento a lungo termine con brivaracetam aggiuntivo per le crisi ad insorgenza parziale. Epilepsia 2016; 57(7): 1139-1151
Ettinger AB, LoPresti A, Yang H, et al: Eventi avversi psichiatrici e comportamentali negli studi clinici randomizzati dell’antagonista non competitivo dei recettori AMPA perampanel. Epilepsia 2015; 56(8): 1252-1263.
Reimers A: Nuovi farmaci antiepilettici e donne. Sequestro 2014; 23(8): 585-591.
www.compendium.ch, Fachinformation, ultimo accesso 27.08.2018
Strzelczyk A, Zöllner JP, Willems LM, et al: Lacosamide nell’epilessia di stato: revisione sistematica delle prove attuali. Epilepsia 2017; 58(6): 933-950.