L’osteosarcoma è uno dei tumori ossei maligni primari più comuni nei bambini e nei giovani adulti, con un alto rischio di metastasi ossee e polmonari. Nonostante i recenti progressi nella chemioterapia neoadiuvante, il trattamento efficace dell’osteosarcoma non è migliorato negli ultimi quattro decenni. Con l’avvento dell’immunoterapia, il paradigma terapeutico è cambiato. Gli ultimi studi clinici mostrano un leggero miglioramento rispetto alla polichemioterapia convenzionale.
(rosso) I tumori ossei primari benigni e maligni sono classificati in base al tipo di tessuto da cui ha origine il tumore. I tumori ossei primari maligni, noti anche come sarcomi ossei, sono un gruppo di malattie maligne rare che hanno origine nel sistema scheletrico, con una prevalenza nelle ossa lunghe. I sarcomi ossei sono molto aggressivi e i pazienti soffrono di dolore, gonfiore e fratture ossee. Questi tumori sono difficili da trattare, presentano numerose variazioni istologiche e causano molte difficoltà cliniche nella ricerca di terapie adeguate. Le tre entità più importanti di sarcomi ossei sono gli osteosarcomi (OS), i sarcomi di Ewing e i condrosarcomi.
Le OS sono i tumori ossei maligni più comuni negli adolescenti e nei giovani adulti. Si localizzano principalmente nella metafisi delle ossa lunghe, soprattutto nel femore distale, nella tibia prossimale e nell’omero. Hanno origine da cellule mesenchimali primitive e sono caratterizzate dalla formazione di una matrice osteoide extracellulare immatura, che è accompagnata dal riassorbimento osseo mediato da osteoclasti attivati. L’origine biologica dell’OS rimane poco chiara, anche se diversi fattori potrebbero essere responsabili della malattia, tra cui mutazioni genetiche e un microambiente immunosoppressivo che favorisce lo sviluppo del tumore. Il parenchima polmonare è il sito più comune di metastasi nell’OS e i focolai metastatici sono spesso associati a un esito clinico sfavorevole. Il trattamento convenzionale dell’OS si basa su un approccio sequenziale che combina chemioterapia e chirurgia. A causa della particolare resistenza alle radiazioni dell’OS, la radioterapia è consigliata solo per i tumori in sedi ad alto rischio o per ridurre il rischio di recidiva dopo l’intervento chirurgico. Nonostante l’aumento degli studi clinici negli ultimi quattro decenni, i tassi di guarigione non sono migliorati. Le terapie mirate non specifiche mostrano quindi uno scarso effetto terapeutico con effetti collaterali a dosi elevate.
Le immunoterapie come nuovo approccio terapeutico
Le cellule tumorali sono in grado di stimolare il microambiente tumorale (TME) per sopprimere il sistema immunitario antitumorale, portando alla resistenza del tumore ai farmaci. Lo sviluppo della medicina di precisione personalizzata negli ultimi decenni, comprese le immunoterapie, ha mostrato enormi benefici nel trattamento dei tumori maligni. Come dimostra il successo del trattamento del melanoma metastatico con ipilimumab, diversi inibitori del checkpoint immunitario sono stati approvati dall’FDA. L’elenco principale degli inibitori del checkpoint immunitario comprende la morte programmata-1 (PD-1), il ligando di morte 1 (PD-L1) e la proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA4) – e tutti sono teoricamente opzioni terapeutiche nell’OS. Tuttavia, l’OS viene descritto come un “tumore freddo” in termini di bassa attivazione immunitaria locale e di riconoscimento delle cellule tumorali, anche quando nel microambiente tumorale sono presenti cellule immunitarie rilevabili. Questo ambiente immunotollerante può essere spiegato da meccanismi di resistenza immunitaria adattativa (maggiore espressione di PD-L1, CTLA-4 e IDO1) e dalla presenza di cellule soppressorie mieloidi che inibiscono l’attivazione delle cellule T e migliorano l’evasione immunitaria dell’OS. Nel complesso, l’uso degli inibitori del checkpoint immunitario (monoterapia o doppia terapia) ha un valore clinico limitato. È quindi fondamentale chiarire i meccanismi d’azione associati a questo deserto della risposta immunitaria, al fine di invertire l’immunità locale nell’OS.
La decifrazione delle funzioni chiave dei singoli microambienti tumorali consentirà di comprendere la tolleranza immunitaria locale osservata nell’OS, sebbene siano stati descritti infiltrati immunitari nel tessuto tumorale. L’OS è un tumore eterogeneo che è regolato dal suo microambiente e ha un effetto controproducente. La ricerca in questo campo si svolge su superfici 2D. Imitare la forma 3D dell’OS potrebbe portare a risultati riproducibili e applicabili.
Ulteriori letture:
- Panez-Toro I, Muñoz-García J, Vargas-Franco JW, et al: Advances in Osteosarcoma. Curr Osteoporos Rep 2023 Aug; 21(4): 330-343.
InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2024; 12(1): 32
