I tumori maligni nella zona della testa e/o del collo rappresentano sempre una sfida per gli esperti. L’immunoterapia può oggi essere utilizzata per trattare un’ampia gamma di tumori, ma il tasso di risposta spesso lascia ancora a desiderare.sono rimasti i desideri di tutti. Pertanto, si sta conducendo un’intensa ricerca sui modelli di prognosi e sui possibili biomarcatori per ottimizzare l’esito della gestione del trattamento.
Nonostante i miglioramenti nelle opzioni di trattamento multimodale per i pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC), i tassi di sopravvivenza sono migliorati solo leggermente negli ultimi decenni. Il colpevole è il frequente sviluppo di recidive. La rilevazione del DNA tumorale circolante libero da cellule (ctDNA) dopo l’intervento chirurgico e durante il follow-up clinico ha il potenziale di identificare i pazienti con malattia residua molecolare (MRD) o a maggior rischio di recidiva, che potrebbero beneficiare di strategie terapeutiche personalizzate. Per rispondere a questa ipotesi, è stato condotto uno studio di coorte prospettico per analizzare il ctDNA nei pazienti con HNSCC che hanno ricevuto un trattamento chirurgico primario con intento curativo [1]. È stato utilizzato RaDaR, un test personalizzato altamente sensibile che utilizza il sequenziamento profondo di varianti specifiche del tumore per analizzare campioni seriali di plasma pre- e post-operatori alla ricerca di segni di malattia molecolare residua e di recidiva. Inoltre, sono stati raccolti campioni di saliva preoperatoria per il rilevamento del DNA tumorale nella saliva.
Ad oggi, sono stati analizzati 236 campioni di plasma longitudinali di 35 pazienti, utilizzando pannelli personalizzati che mirano a una media di 48 (20-60) varianti somatiche. I dati preliminari mostrano che il 94,28% del ctDNA è stato rilevato nei campioni di base raccolti prima dell’intervento. Nei campioni prelevati dopo l’intervento chirurgico, il ctDNA poteva essere rilevato a concentrazioni fino allo 0,0005% di frazione allelica variante (eVAF). L’analisi della sopravvivenza ha mostrato una differenza significativa nel tasso di recidiva tra i pazienti che sono stati testati per il ctDNA+ durante il follow-up (72,7%) e quelli che erano negativi per il ctDNA (0%). In tutti i casi con recidiva clinica, il ctDNA è stato rilevato prima della progressione della malattia, con tempi di attesa che variavano da 56 a 265 giorni. I pazienti sono stati seguiti per la ricaduta clinica con un tempo di follow-up mediano di 9,5 mesi, ma è necessario un tempo di follow-up più lungo per i pazienti a maggior rischio di ricaduta.
L’individuazione della malattia residua mediante il ctDNA è associata a una sopravvivenza libera da progressione più scarsa e a un’individuazione molto più precoce della malattia prima della recidiva clinica. L’introduzione di un test ctDNA altamente sensibile come RaDaR nella pratica clinica ha il potenziale di sviluppare strategie di trattamento personalizzate per la malattia molecolare residua e la recidiva nei pazienti con HNSCC. In futuro, l’analisi del ctDNA seguita da un trattamento mirato al ctDNA potrebbe ridurre la morbilità dei pazienti con HNSCC.
Quattro fattori prognostici per il RM SCCHN
Ma che dire dei fattori prognostici nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (RM SCCHN) ricorrente o metastatico? La base dello studio è stata un’ampia serie di dati di 403 pazienti provenienti da uno studio di fase III randomizzato e completato di chemioterapia a base di platino con o senza bevacizumab [2]. Le caratteristiche cliniche e tumorali sono state analizzate utilizzando i modelli di rischio proporzionale di Cox. Le variabili che sono risultate significative a un livello ≤0,10 nel test univariato sono state incluse in un modello multivariabile ed è stata eseguita una selezione a ritroso. Il modello multivariabile finale è stato poi applicato separatamente ai due bracci di trattamento. Le variabili per le quali l’hazard ratio (HR) all’interno di un braccio differiva di oltre il 10% da quello dell’intera coorte sono state rimosse dal modello finale della coorte.
La OS mediana nell’intera coorte dello studio è stata di 11,8 mesi. Utilizzando i quattro fattori prognostici indipendenti identificati nel modello multivariabile, è stato costruito un modello di punteggio prognostico per la OS: ECOG performance status (1 vs. 0), radioterapia precedente, regione primaria (non orofaringe vs. orofaringe) e malattia metastatica all’osso o al fegato (vs. altri siti/nessuna metastasi). Il punteggio prognostico è stato dicotomizzato (0-2 e >2). I pazienti con 0-2 fattori di rischio (n=249) avevano una OS mediana di 15,2 mesi, mentre i pazienti con più di due fattori di rischio (n=154) avevano una OS mediana di 7,6 mesi. Di conseguenza, il nuovo modello proposto include quattro fattori prognostici per la OS (performance status, sito primario, radioterapia precedente, presenza di metastasi ossee/fegato) nel trattamento di prima linea del SCCHN RM.
Nuovi biomarcatori per un esito migliore
I bassi tassi di risposta nell’HNSCC trattato con gli inibitori del checkpoint immunitario (ICB) portano all’urgente necessità di biomarcatori robusti, clinicamente validati, che possano predire la risposta all’ICB. La cheratina 17 (K17) è un noto marcatore prognostico in diversi tipi di cancro, compreso l’HNSCC. Tuttavia, il suo valore predittivo per la risposta all’ICB non è stato ancora studiato. Gli studi preclinici suggeriscono che il K17 sopprime la segnalazione delle chemochine CXCL9/CXCL10 mediata dai macrofagi, che attrae le cellule T CD8+ attivate verso il tumore. Inoltre, l’eliminazione della K17 ripristina la risposta all’ICB in un modello murino di HNSCC. Un’analisi retrospettiva ha incluso 26 pazienti con HNSCC che avevano ricevuto almeno un ciclo di pembrolizumab [3]. Prima del trattamento, i campioni archiviati, fissati in formalina e inclusi in paraffina sono stati colorati immunoistochimicamente con un anticorpo monoclonale K17. Gli esiti clinici sono stati valutati dallo sperimentatore in tutti i pazienti con almeno una scansione post-trattamento o evidenza di progressione clinica dopo l’inizio del trattamento. Sulla base di un esame patologico indipendente, i casi sono stati classificati come “K17 alto” e “K17 basso”, utilizzando un valore di cut-off di >5% forte intensità di colorazione citoplasmatica delle cellule tumorali nella componente invasiva del carcinoma.
I 26 pazienti inclusi in questo studio erano per l’85% maschi, con un’età mediana di 60,5 anni, il 74% aveva un ECOG performance status <2 e l’80% aveva ricevuto una precedente chemioterapia. Il sito primario comprendeva la cavità orale (54%), l’orofaringe (23%), la laringe (4%) o altro (19%). Diciassette tumori (65%) avevano un’alta espressione di K17, 9 tumori (35%) avevano una bassa espressione di K17. Sei pazienti (23%, tutti con bassa espressione di K17) hanno ottenuto un beneficio clinico, mentre 20 pazienti (77%, 17 con alta e 2 con bassa espressione di K17) hanno avuto una progressione della malattia. L’alta espressione di K17 è stata associata alla mancanza di beneficio clinico, al tempo più breve al fallimento del trattamento, alla sopravvivenza libera da progressione e alla sopravvivenza globale. I risultati suggeriscono che l’espressione di K17 può predire il beneficio clinico dell’ICB nei pazienti affetti da HNSCC, supportando ulteriori studi di validazione.
L’immunoterapia (ITx) è diventata oggi lo standard di cura per l’HNSCC RM. Tuttavia, il tasso di risposta è limitato al 13-18% dei pazienti, evidenziando la necessità di identificare i meccanismi responsabili della risposta o della resistenza. Uno studio mirava a scoprire nuovi biomarcatori per gli esiti dell’ITx nell’HNSCC RM, utilizzando la tecnologia Digital Spatial Profiling(DSP) [4]. Per questo, sono stati prelevati campioni bioptici pre-trattamento da 50 pazienti RM HNSCC trattati con ITx, che sono stati creati sotto forma di microarray di tessuto (YTMA496). I casi sono stati sottoposti a DSP con lo Human Immuno-Oncology Protein Panel, che comprende 71 anticorpi primari marcati con oligonucleotidi fotoclavabili, utilizzati per quantificare le proteine target in quattro diversi comparti molecolarmente definiti: Tumore (CK+), leucociti (CD45+), macrofagi (CD68+) e troma immunitario (CD45+/CD68+). Tutti i marcatori sono stati analizzati per la loro associazione con la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), utilizzando un modello di regressione di Cox univariato. I marcatori significativi sono stati convalidati utilizzando un metodo alternativo di immunofluorescenza quantitativa e in una coorte di convalida indipendente di 29 casi di HNSCC RM trattati con ITx (YTMA523).
L’analisi univariata dei dati DSP ha rivelato alti livelli di beta2-microglobulina (B2M), LAG-3, CD25 e 4-1BB nel tumore, alti livelli di B2M, CD45 e CD4 nello stroma e bassi livelli di fibronectina nel compartimento dei macrofagi come marcatori associati a una migliore PFS. Anche l’aumento dei livelli di B2M e CD25 nel tumore e di CD11c nello stroma è correlato a una OS prolungata. Come per B2M, i casi nel terzile superiore dell’espressione di B2M nel tumore erano associati a una migliore PFS e OS. I risultati sono stati ripetuti nella coorte di validazione per la PFS e hanno mostrato una tendenza simile per la OS. I tumori B2M-high hanno anche mostrato un arricchimento significativo con i marcatori delle cellule immunitarie (CD3, CD4, CD8, CD11c, CD68 e CD163) e una maggiore espressione dei checkpoint immunitari (PD-L1, ICOS, TIM-3, LAG-3, IDO1, B7-H3), soprattutto nel compartimento tumorale.
Lo studio suggerisce che una presentazione dell’antigene intatta e altamente funzionale, mantenuta da un’elevata espressione di B2M nel tumore, conferisce un vantaggio di sopravvivenza nei pazienti RM HNSCC trattati con ITx, con un effetto dovuto a una maggiore immunogenicità intra-tumorale.
Congresso: Riunione annuale ASCO
Letteratura:
- Flach S, Howarth K, Hackinger S, et al.: Biopsia liquida per il rilevamento della malattia minima residua nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (LIONESS): Un’analisi personalizzata del DNA tumorale senza cellule per i pazienti con HNSCC. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6017).
- Agiris A, Flamand Y, Savvides P, et al: Un nuovo modello prognostico nei pazienti con tumore della testa e del collo ricorrente o metastatico trattati con chemioterapia: un’analisi di ECOG-ACRIN E1305. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6026).
- Lozar T, Fitzpatrick M, Wang W, et al: La cheratina 17 da stress come nuovo biomarcatore di risposta nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo trattato con il blocco del checkpoint immunitario. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3117).
- Gavrielatou N, Vathiotis I, Aung TN, et al: Profilazione spaziale digitale per scoprire i biomarcatori dei risultati dell’immunoterapia nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6050).
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2022; 10(3): 24-25
