Anche nell’era degli inibitori del VEGF e del checkpoint, la prognosi del carcinoma a cellule renali avanzato rimane scarsa. L’uso di terapie mirate e di approcci immunoterapeutici è difficile a causa della mancanza di bersagli chiari e della bassa immunogenicità. Ciononostante, esistono alcuni nuovi concetti di trattamento che potrebbero plasmare la gestione di questa malattia nei prossimi anni e suscitare flebili speranze per il futuro.
Attualmente, gli inibitori del checkpoint e del VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) sono in primo piano nel trattamento del carcinoma a cellule renali metastatico. Pertanto, le combinazioni anti-VEGF/immunoterapia, come axitinib/pembrolizumab o la combinazione immunoterapica nivolumab/ipilimumab, sono solitamente utilizzate in prima linea. Sebbene l’uso di queste sostanze abbia migliorato la prognosi, c’è ancora spazio per un miglioramento. Con lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici, come il blocco del fattore 2α, che induce l’ipossia (HIF-2α), si stanno compiendo passi importanti che potrebbero già contribuire a una gestione più efficace nel prossimo futuro. Oltre all’inibizione di HIF-2α, l’attenzione si concentra sull’uso di interleuchina-2(IL-2) modificata e di coniugati anticorpo-farmaco. nonché sui concetti terapeutici che intervengono sul metabolismo delle cellule maligne.
Uno sguardo al passato
La storia dell’immunoterapia nel carcinoma a cellule renali risale agli anni ’80, quando le citochine come l’interferone-α e l’interleuchina-2 sono state utilizzate come prima forma di immunoterapia (Fig. 1) . Poi, per molto tempo, non si è parlato di nuove opzioni terapeutiche, fino al 2005, quando il sorafenib è arrivato sul mercato come primo inibitore del VEGF. Con sunitinib, axitinib e pazopanib, sono seguiti rapidamente altri rappresentanti di questa classe di farmaci, che sono stati completati dagli inibitori di mTOR come everolimus. Negli anni 2010, la seconda era dell’immunoterapia per il carcinoma a cellule renali avanzato è finalmente iniziata con gli inibitori del checkpoint pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab, cosicché oggi un gran numero di agenti attivi in varie combinazioni sono approvati per il suo trattamento. Tuttavia, la bassa immunogenicità della maggior parte dei tumori e la mancanza di bersagli chiari comportano difficoltà nell’uso di diversi approcci immunoterapeutici e terapie mirate. Non ci sono quasi casi in cui si possa rilevare l’instabilità microsatellitare o un aumento del carico mutazionale del tumore (TMB) – entrambi marcatori predittivi per gli approcci immunoterapeutici. Mancano anche mutazioni driver note, adatte come bersaglio terapeutico. Tuttavia, sono attualmente in corso alcuni studi clinici di terapie mirate, tra cui i coniugati anticorpo-farmaco e il protooncogene MET.
Terapie mirate: Coniugati anticorpo-farmaco e protooncogene MET
Il protooncogene MET potrebbe acquisire importanza in futuro, soprattutto nel trattamento del raro carcinoma a cellule renali papillari. Tuttavia, la monoterapia con savolitinib e crizotinib non è stata convincente negli studi precedenti. Attualmente, i preparati sono in fase di sperimentazione nei trattamenti combinati.
Alla luce degli attuali sviluppi, si richiede cautela anche per quanto riguarda i cosiddetti coniugati anticorpo-farmaco. Questi farmaci sono costituiti da tre componenti: Un anticorpo con elevata specificità per gli antigeni associati al tumore, un legante stabile nel flusso sanguigno ma che rilascia il farmaco nella cellula bersaglio e il farmaco stesso. Tre studi su tali coniugati anticorpo-farmaco hanno dovuto essere interrotti nel recente passato per mancanza di efficacia. D’altra parte, due preparati che attualmente sono ancora in fase di studio clinico sono BA-3021 e DS-6000a. Quest’ultimo farmaco ha il principio attivo Deruxtecan, già utilizzato con successo per il carcinoma mammario.
Inibizione di HIF-2α promettente
Più incoraggianti e già un po’ più maturi sono i dati sul blocco del fattore inducibile dall’ipossia 2α (HIF-2α). Questo si accumula nelle persone colpite che hanno una mutazione del gene soppressore del tumore von Hippel-Lindau– e questo è, dopo tutto, il 90% di tutti i pazienti che soffrono di carcinoma renale a cellule chiare. La sovrapproduzione di HIF-2α crea un segnale ingannevole che segnala la scarsità di ossigeno, determinando un aumento dell’apporto di sangue e una crescita tumorale più rapida.
Il meccanismo patogenetico innescato da HIF-2α può essere interrotto dall’inibitore selettivo a piccole molecole Belzutifan. Questo aspetto è attualmente oggetto di studi clinici (Tab. 1) . Finora, la sostanza si è dimostrata promettente sia come monoterapia che come parte di trattamenti combinati. Per esempio, in uno studio di fase I/II con 55 partecipanti a , è stata osservata una riduzione delle dimensioni del tumore nel 64% e il tasso di risposta obiettiva è stato del 25%. Bisogna considerare che si trattava di una popolazione di studio pesantemente pretrattata; il numero mediano di pazienti era già stato sottoposto a tre linee di terapia. La durata della risposta ha superato i sei mesi nel 71% dei partecipanti e 19 dei 55 pazienti hanno continuato il trattamento dopo un anno [1].
In combinazione con cabozantinib, sono stati osservati risultati simili in uno studio di fase II presentato di recente [2]. L’88% del totale dei 41 pazienti pretrattati ha registrato una riduzione del tumore, il tasso di risposta obiettiva è stato del 22% e la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 16,8 mesi. Dopo un anno, l’81% dei pazienti era ancora vivo. Gli studi di fase III stanno studiando l’uso di Belzutifan stesso in prima linea. In questo caso, il principio attivo viene testato in combinazione con pembrolizumab e lenvatinib. Nelle linee di terapia successive, Belzutifan è attualmente in fase di sperimentazione come monoterapia contro everolimus e in combinazione con lenvatinib contro cabozantinib. Finora, l’anemia scatenata da Belzutifan, che è causata da una riduzione dell’eritropoietina, sembra essere limitata dalla dose.
Puntare sul metabolismo tumorale
Oltre a HIF-2α, anche il metabolismo delle cellule maligne offre un nuovo potenziale bersaglio. Quindi, l’iperattivazione della crescita cellulare delle cellule tumorali porta a un metabolismo anomalo del glucosio. Questo fenomeno, noto come “effetto Warburg”, porta a una mancanza di metaboliti e a una maggiore formazione di lattato. Per garantire comunque un approvvigionamento sufficiente, le cellule maligne aumentano il loro metabolismo della glutammina. Questo può essere interrotto dal farmaco telaglenastat, che attualmente viene testato in combinazione con cabozantinib in uno studio di fase I [3]. Finora, il composto ha mostrato un’attività incoraggiante con risposte sostenute nei casi avanzati.
Inoltre, telaglenastat viene studiato nello studio di fase II CANTATA, che sta testando l’aggiunta del composto a cabozantinib nella seconda e terza linea di terapia. Sono inclusi 444 pazienti senza precedente trattamento con cabozantinib, con completamento previsto nel 2022. Purtroppo, in un’analisi pubblicata nel gennaio 2021, l’endpoint primario PFS non è stato raggiunto. Tuttavia, se il profilo di sicurezza è buono, la sperimentazione continuerà, soprattutto per testare telaglenastat in altre entità, come il tumore al polmone non a piccole cellule.
Ritorno alle radici: l’interleuchina-2
L’interleuchina-2 (IL-2) sta vivendo una rinascita come potenziale opzione terapeutica nel carcinoma a cellule renali. Anche negli studi originali sull’aldesleuchina degli anni ’80, è stata spesso dimostrata una durata di risposta incredibilmente lunga. Tuttavia, i tassi di risposta al trattamento sono stati bassi e la sostanza si è rivelata tossica. Il tasso di mortalità è stato del 4%, in particolare a causa della sindrome da perdita capillare innescata dall’IL-2 [4]. Varie modifiche dell’IL-2 dovrebbero ora prevenire questi effetti negativi e aumentare il tasso di risposta. Ad esempio, il legame con la catena α può essere impedito, con conseguente riduzione degli effetti collaterali e aumento della proliferazione delle cellule T effettrici, mentre vengono prodotte meno cellule T regolatorie.
Attualmente, è in fase di sviluppo un variopinto bouquet di candidati IL-2 di varie aziende (Tab. 2) . La Bempegaldesleukin, che è attualmente oggetto di studio nella fase III PIVOT-09, ha il maggior numero di dati. È destinato all’uso nel melanoma, nel carcinoma a cellule renali e nel cancro alla vescica. In combinazione con nivolumab, il tasso di risposta negli studi iniziali di uno studio di fase I era del 71,4% nella prima linea di terapia, mentre era ancora del 28,6% nella seconda linea [5]. Altri esempi di modifiche chimiche dell’IL-2 includono la nemvaleuchina α e SAR444245, che sono in fase di sperimentazione di fase II per l’uso nei tumori solidi.
Quintessenza
Sebbene i dati a lungo termine sull’uso degli inibitori di HIF2α, dell’IL-2, dei coniugati anticorpo-farmaco e degli inibitori del metabolismo della glutammina nel carcinoma renale a cellule chiare siano ancora da vedere e ci siano ancora alcuni ostacoli da superare prima di un uso clinico diffuso, qualcosa sta accadendo nella pipeline. In particolare, il blocco di HIF2α si è dimostrato promettente negli studi clinici. Tuttavia, questi successi non possono nascondere il fatto che mancano ancora opzioni specifiche, soprattutto per i sottotipi papillare, cromofobo e midollare, secondo il sito , ed è necessario identificare i bersagli adatti.
Fonte: Presentazione “Novel Targets and Promising New Therapies for Renal Cancer”, Howard Burries, riunione annuale dell’Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro (AACR), 09.-14.04.2021, realizzazione virtuale
Letteratura:
- Bauer TM: L’inibitore orale di HIF-2 α MK-6482 nei pazienti con carcinoma a cellule renali chiare (RCC) avanzato: Follow-up aggiornato di uno studio di fase I/II2021; Presentazione, American Society of Clinical Oncology (ASCO) Genitourinary Cancers Symposium, 11-13.02.2021.
- Choueiri TK: Studio di Fase 2 dell’inibitore orale del fattore 2α (HIF-2α) in combinazione con cabozantinib in pazienti con carcinoma a cellule renali chiare (ccRCC) in stadio avanzato; presentazione, American Society of Clinical Oncology (ASCO) Genitourinary Cancers Symposium, 11-13 febbraio 2021.
- Meric-Bernstam F, et al.: CB-839, un inibitore della glutaminasi, in combinazione con cabozantinib nei pazienti con carcinoma renale metastatico a cellule chiare e papillare (mRCC): Risultati di uno studio di fase I. Giornale di Oncologia Clinica. 2019; 37(7_suppl): 549.
- Fyfe G, et al: Risultati del trattamento di 255 pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico che hanno ricevuto una terapia con interleuchina-2 ricombinante ad alte dosi. J Clin Oncol. 1995; 13(3): 688-696.
- Diab A, et al: Bempegaldesleukin (NKTR-214) più Nivolumab in pazienti con tumori solidi avanzati: studio di fase I di dose-escalation su sicurezza, efficacia e attivazione immunitaria (PIVOT-02). Scoperta del cancro. 2020; 10(8): 1158-1173.
- Choueiri T: Aggiornamento sul cancro renale avanzato – “Uno sguardo al futuro”. Presentazione, SOCIETY OF UROLOGIC ONCOLOGY (SUO) 21° MEETING ANNUALE; Washington, DC, dicembre 2020.
- www.clinicaltrials.gov (ultimo accesso 16.04.2021)
- Mullard A: Riportare l’IL-2 alla sua gloria di immunoterapia del cancro. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20(3): 163-165.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 9(3): 18-21 (pubblicato il 17.6.21, in anticipo sulla stampa).
