I pazienti intolleranti alle statine sono un gruppo difficile da trattare nella gestione dei lipidi. Ora, con lo studio CLEAR Outcomes Study, è stato dimostrato che con l’acido bempedoico è disponibile un’opzione terapeutica con un effetto favorevole sull’incidenza di eventi cardiovascolari.
L’aterosclerosi vascolare inizia nella giovane età adulta e progredisce nel corso di decenni. La malattia è associata a una significativa morbilità e mortalità dovuta a malattie coronariche, cerebrovascolari e vascolari periferiche. La base della moderna prevenzione e del trattamento dell’aterosclerosi è l’abbassamento dei livelli di colesterolo nel siero con gli inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima (HMG-CoA) reduttasi (statine). Le statine abbassano i livelli di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL), rallentano la progressione dell’aterosclerosi e riducono la morbilità e la mortalità associate agli eventi coronarici, cerebrovascolari e vascolari periferici. La terapia con statine ad alta intensità è raccomandata per tutti i pazienti con malattia vascolare aterosclerotica accertata e per i pazienti ad alto rischio di malattia vascolare aterosclerotica. Purtroppo, una percentuale significativa (circa il 10%) di pazienti che trarrebbero beneficio dalle statine non può o non vuole assumerle, soprattutto a causa di sintomi legati ai muscoli [1].
Acido bempedoico – Nuova speranza per i pazienti affetti da colesterolo!?
L’acido bempedoico è un prodrug: deve essere convertito dall’acil-CoA sintetasi 1 a catena molto lunga (ASCVL1) in un CoA tioestere, che è il metabolita attivo. Il tioestere CoA inibisce l’adenosina trifosfato citrato liasi, che è a monte della HMG-CoA reduttasi nel percorso di biosintesi del colesterolo (Fig. 1) [2]. Attraverso un meccanismo diverso da quello delle statine, l’acido bempedoico inibisce la via del mevalonato, determinando la deplezione del colesterolo cellulare e la successiva upregulation dei recettori LDL epatici, abbassando così i livelli di colesterolo LDL circolante. La terapia con acido bempedoico presenta vantaggi teorici rispetto all’uso delle statine. Poiché l’acido bempedoico è un farmaco, dovrebbe essere attivo solo nei tessuti che esprimono ASCVL1. Il fegato contiene abbondantemente ASCVL1 e quindi facilita l’abbassamento dei livelli di colesterolo da parte dell’acido bempedoico; il tessuto muscolare, invece, non esprime ASCVL1. Quindi, l’acido bempedoico può offrire un vantaggio rispetto alle statine nella prevenzione dei sintomi miopatici o dell’iperglicemia, perché non si prevede che l’acido bempedoico inibisca la sintesi del colesterolo o degli isoprenoidi nel muscolo [2].
In diversi studi, l’acido bempedoico ha abbassato i livelli di colesterolo LDL dal 17 al 28%, un risultato che ha portato all’approvazione da parte della Food and Drug Administration e dell’Agenzia Europea dei Medicinali per questa indicazione nel 2020. Tuttavia, finora mancano i dati di studi controllati randomizzati sugli effetti dell’acido bempedoico sugli eventi cardiovascolari. Lo studio CLEAR Outcome colma ora questa lacuna, studiando gli effetti dell’acido bempedoico sugli eventi cardiovascolari avversi in una popolazione mista di pazienti per i quali la prevenzione primaria o secondaria è clinicamente indicata, ma che non possono o non vogliono assumere le dosi di statine raccomandate dalle linee guida [3].
L’acido bempedoico e la prevenzione delle malattie cardiovascolari
Un totale di 13.970 pazienti sono stati randomizzati; 6992 sono stati assegnati al gruppo acido bempedoico e 6978 al gruppo placebo. Le caratteristiche basali dei pazienti nei due gruppi di studio erano simili. L’età media (± SD) era di 65,5 ± 9,0 anni, 6740 pazienti (48,2%) erano di sesso femminile, 6373 (45,6%) avevano il diabete, 9764 (69,9%) avevano ricevuto un precedente trattamento cardiovascolare, 3174 (22,7%) stavano assumendo una statina e 1612 (11,5%) stavano ricevendo ezetimibe. Il livello medio di colesterolo LDL era di 139,0 mg per decilitro (3,59 mmol per litro), il livello medio di colesterolo lipoproteico ad alta densità era di 49,5 mg per decilitro (1,28 mmol per litro), il livello medio di trigliceridi era di 159,0 mg per decilitro (1,80 mmol per litro) e il livello medio di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (CRP) era di 2,3 mg per litro. I pazienti sono stati seguiti per una mediana di 40,6 mesi. La durata dell’esposizione all’acido bempedoico e al placebo è stata simile, con i pazienti che hanno ricevuto il farmaco assegnato rispettivamente per l’82,7% e l’81,0% del tempo potenziale di follow-up. Una valutazione completa dell’endpoint primario era disponibile per 13.313 pazienti (95,3%) e lo stato vitale era disponibile per 13.886 (99,4%).
L’endpoint primario era un composito di quattro componenti di eventi cardiovascolari avversi gravi, definiti come morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica, come determinato dall’analisi del tempo al primo evento. I principali endpoint secondari, che sono stati valutati anche in un’analisi del tempo al primo evento e testati in ordine gerarchico, comprendevano un triplo composito di morte per cause cardiovascolari, ictus non fatale o infarto miocardico non fatale, infarto miocardico fatale o non fatale, rivascolarizzazione coronarica, ictus fatale o non fatale, morte per cause cardiovascolari e morte per qualsiasi causa.
Effetto sul colesterolo LDL e sulla CRP ad alta sensibilità
Gli effetti dei programmi di studio sul colesterolo LDL e sulla CRP ad alta sensibilità nel corso del tempo sono illustrati nella Figura 2. Il livello medio di colesterolo LDL dopo 6 mesi di trattamento con acido bempedoico era di 107,0 mg per decilitro (2,77 mmol per litro) rispetto a 136,0 mg per decilitro (3,52 mmol per litro) con placebo, una differenza di 29,2 mg per decilitro (0,76 mmol per litro); la differenza osservata nella riduzione percentuale è stata di 21,1 punti percentuali (intervallo di confidenza al 95%). [CI]20,3-21,9) a favore dell’acido bempedoico. Dopo sei mesi, la riduzione del colesterolo LDL, aggiustata per i dati mancanti utilizzando un modello di miscela di campioni, era di 20,3 punti percentuali. La differenza mediata nel tempo nella riduzione del colesterolo LDL tra i gruppi acido bempedoico e placebo, nel corso della durata dello studio, è stata di 22,0 mg per decilitro (0,57 mmol per litro); la differenza nelle riduzioni percentuali è stata di 15,9 punti percentuali a favore dell’acido bempedoico. Dei pazienti del gruppo placebo, il 15,6% ha ricevuto una terapia lipidica aggiuntiva, rispetto al 9,4% dei pazienti del gruppo acido bempedoico. A sei mesi, la differenza nella variazione percentuale della CRP media ad alta sensibilità era di -21,6 punti percentuali (95% CI, da -23,7 a -19,6) a favore dell’acido bempedoico.
Incidenza cumulativa di eventi cardiovascolari
Un evento endpoint primario (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica) si è verificato in 819 pazienti (11,7%) nel gruppo acido bempedoico e in 927 pazienti (13,3%) nel gruppo placebo (hazard ratio, 0,87; 95% CI, 0,79-0,96; p=0,004). Il rischio di eventi correlati ai primi tre endpoint secondari chiave è stato significativamente inferiore nel gruppo dell’acido bempedoico rispetto al gruppo del placebo. La morte per cause cardiovascolari, l’ictus non fatale o l’infarto miocardico non fatale (il primo endpoint secondario chiave) si è verificata in 575 pazienti (8,2%) nel gruppo acido bempedoico e in 663 pazienti (9,5%) nel gruppo placebo (hazard ratio, 0,85; 95% CI, 0,76-0,96; p=0,006). L’infarto miocardico fatale o non fatale (il secondo endpoint secondario principale) si è verificato in 261 pazienti (3,7%) nel gruppo acido bempedoico e in 334 pazienti (4,8%) nel gruppo placebo (hazard ratio, 0,77; 95% CI, 0,66-0,91; p=0,002). La rivascolarizzazione coronarica (il terzo endpoint secondario principale) si è verificata in 435 pazienti (6,2%) nel gruppo acido bempedoico e in 529 pazienti (7,6%) nel gruppo placebo (hazard ratio, 0,81; 95% CI, 0,72-0,92; p=0,001). I risultati per gli altri importanti endpoint secondari (ictus fatale o non fatale, morte per cause cardiovascolari e morte per qualsiasi causa) non differivano significativamente tra il gruppo acido bempedoico e il gruppo placebo.
Eventi avversi e risultati di laboratorio rilevanti per la sicurezza
La frequenza complessiva degli eventi avversi, degli eventi avversi gravi e degli eventi avversi che hanno portato all’interruzione del programma di studio non differiva in modo significativo tra il gruppo acido bempedoico e il gruppo placebo. La frequenza degli eventi avversi predefiniti di particolare interesse riportati dallo sperimentatore è stata simile nei due gruppi di studio, ad eccezione degli aumenti dei livelli degli enzimi epatici (4,5% nel gruppo acido bempedoico contro il 3,0% nel gruppo placebo) e degli eventi renali (11,5% nel gruppo acido bempedoico y contro l’8,6% nel gruppo placebo). Le mialgie sono state riportate nel 5,6% dei pazienti del gruppo acido bempedoico e nel 6,8% dei pazienti del gruppo placebo. La rabdomiolisi è stata identificata dagli sperimentatori in otto pazienti (0,06%), due dei quali (uno in ciascun gruppo di studio) hanno soddisfatto i criteri diagnostici per la rabdomiolisi. Gli aumenti dei livelli di aminotransferasi epatica di oltre tre volte il limite superiore del range normale si sono verificati più frequentemente nel gruppo dell’acido bempedoico rispetto al gruppo placebo, e le variazioni medie dal basale dei livelli di creatinina e acido urico sono state maggiori nel gruppo dell’acido bempedoico. L’incidenza dell’iperuricemia è stata più alta nel gruppo acido bempedoico rispetto al gruppo placebo (10,9% vs. 5,6%), così come l’incidenza della gotta (3,1% vs. 2,1%) e della colelitiasi (2,2% vs. 1,2%).
I benefici dell’acido bempedoico sono ora più chiari
I risultati convincenti dello studio CLEAR Outcomes aumenteranno e dovrebbero aumentare l’uso dell’acido bempedoico nei pazienti con malattia vascolare aterosclerotica consolidata e nei pazienti ad alto rischio di malattia vascolare che non possono o non vogliono assumere statine. Tuttavia, è prematuro considerare l’acido bempedoico come un’alternativa alle statine. Date le prove schiaccianti dei benefici vascolari delle statine, i medici dovrebbero continuare a sforzarsi di prescriverle alla dose massima tollerata per i pazienti appropriati, compresi quelli che hanno interrotto le statine a causa di sospetti effetti collaterali. Sebbene l’acido bempedoico abbassi anche i livelli di colesterolo LDL nei pazienti che assumono statine, il beneficio clinico dell’acido bempedoico in aggiunta alla terapia standard con statine è sconosciuto [1].
Due osservazioni dello studio CLEAR Outcomes richiedono ulteriori indagini. Data la patobiologia dell’aterosclerosi, l’evidenza di un effetto maggiore dell’acido bempedoico nella coorte di prevenzione primaria rispetto alla coorte di prevenzione secondaria è probabilmente dovuta al caso. Tuttavia, è plausibile che i pazienti traggano maggiori benefici dalla somministrazione precoce di acido bempedoico durante il decorso della malattia aterosclerotica o che le terapie concomitanti riducano il beneficio dell’acido bempedoico nella coorte di prevenzione secondaria. Come notano i ricercatori, questo risultato potrebbe essere dovuto a un’efficace terapia concomitante, a periodi di trattamento e di osservazione troppo brevi o all’effettiva mancanza di un effetto dell’acido bempedoico sulla mortalità. Molti studi individuali sulle statine non hanno mostrato alcun effetto del farmaco sulla mortalità; è stato solo attraverso la meta-analisi di diversi studi clinici che l’effetto delle statine sulla mortalità è diventato chiaro [1].
L’acido bempedoico è stato aggiunto all’elenco delle alternative alle statine, basate sull’evidenza, per la prevenzione primaria e secondaria nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare. I benefici dell’acido bempedoico sono ora più chiari ed è ora responsabilità dei medici tradurre queste informazioni in una migliore prevenzione primaria e secondaria per un maggior numero di pazienti a rischio, che di conseguenza beneficeranno di un minor numero di eventi cardiovascolari [1].
Letteratura:
- Alexander JH: Benefici dell’acido bempedoico – Più chiaro ora. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMe2301490.
- Keaney JF, Jr: L’acido bempedoico e la prevenzione delle malattie cardiovascolari. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMe2300793.
- Nissen SE, et al: Acido bempedoico ed esiti cardiovascolari in pazienti intolleranti alle statine. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMoa2215024.
CARDIOVASC 2023; 22(2): 22-24
