Il Congresso ASH si è tenuto l’anno scorso a Orlando. Questa volta, uno dei temi era l’efficacia del rituximab nei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (ALL) di tipo B-precursore. Fino al 50% delle persone colpite esprime il CD20 e potrebbe quindi beneficiare dell’anticorpo anti-CD20. Un’altra terapia promettente è l’uso di cellule T modificate. A quanto pare, queste portano a una risposta rapida e lunga anche in un collettivo pesantemente pretrattato, dove le altre opzioni terapeutiche non aiutano quasi più. Infine, ma non meno importante, l’attenzione si è concentrata anche sui risultati dello studio SWOG S0777, che ha sottolineato il beneficio della tripla terapia nel mieloma multiplo di nuova diagnosi.
Lo studio randomizzato di fase III GRAALL-R 2005 ha suscitato molte discussioni. Gli esperti presenti al congresso hanno convenuto che i risultati avranno un impatto immediato sulla pratica clinica. Il rituximab, che ha dato ottimi risultati nel GRAALL-R 2005, è ben conosciuto, ben studiato e ben consolidato sul mercato. Nel linfoma non-Hodgkin a cellule B (NHL), comprese le forme particolarmente aggressive, ha portato a miglioramenti significativi nel trattamento. GRAALL-R 2005 apre ora un nuovo gruppo target: Adulti con leucemia linfoblastica acuta (ALL) di tipo B-precursore. Mentre l’ALL a precursori B è una malattia relativamente curabile nei bambini, i risultati nei soggetti colpiti più anziani rimangono scarsi. Al momento della diagnosi, l’antigene CD20 è espresso dal 30-50% dei pazienti adulti. Gli studi hanno dimostrato che peggiora la prognosi, motivo per cui l’anticorpo anti-CD20 rituximab è stato a lungo considerato una potenziale opzione di trattamento in questa popolazione. GRAALL-R 2005 è il primo studio randomizzato sull’argomento.
Lo studio ha incluso 209 pazienti con ALL a precursori B Ph-negativi di nuova diagnosi e precedentemente non trattati, con espressione CD20 confermata (in più del 20% dei blasti leucemici). Oltre alla chemioterapia intensiva (protocollo GRAALL), in 105 pazienti è stato somministrato rituximab alla dose di 375 mg/m2 per un totale di 16-18 infusioni. I due bracci di trattamento erano comparabili prima dell’inizio della terapia. L’età mediana dei partecipanti era di 40 anni e la maggior parte (67%) aveva un’ALL ad alto rischio. Ai pazienti con un donatore esistente e almeno un criterio convenzionale ad alto rischio è stato offerto un trapianto di cellule staminali allogeniche nella prima fase di remissione completa.
Dopo un follow-up di 30 mesi, il rituximab ha mostrato un tasso di sopravvivenza libera da eventi a 2 anni (endpoint primario) del 65% rispetto al 52% con la chemioterapia standard. Ciò corrisponde a una riduzione significativa del rischio del 34% (p=0,038). Poiché il rituximab ha portato principalmente a un minor numero di recidive, ma non a una minore mortalità senza recidiva, la mortalità complessiva non differiva in modo significativo tra i due gruppi.
Beneficio confermato anche nell’analisi multivariata
Nel gruppo rituximab, un numero significativamente maggiore di pazienti ha ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche nella prima fase di remissione. Questo potrebbe aver falsato il risultato finale? A quanto pare, no. Se i pazienti con tale trapianto sono stati esclusi dalla valutazione, si è verificata una riduzione del rischio ancora maggiore a 2 anni, pari al 41% (p=0,021) della sopravvivenza libera da eventi rispetto al braccio di controllo, e questa volta anche una riduzione significativa del 45% della sopravvivenza globale (p=0,018). L’analisi multivariata ha confermato il vantaggio significativo del nuovo regime terapeutico anche quando è stato preso in considerazione il fattore “trapianto nella prima fase di remissione”. Il rituximab è stato complessivamente ben tollerato, senza un numero maggiore di eventi avversi gravi associati a infezioni nel braccio di studio rispetto al braccio di controllo.
Sulla base dei risultati convincenti, il congresso ha concordato che l’aggiunta di rituximab dovrebbe diventare il nuovo standard in questa indicazione. Tuttavia, il regime di dose ottimale per la somministrazione dell’anticorpo è ancora in discussione, così come l’adeguata selezione dei pazienti e la valutazione della risposta.
Le cellule T modificate sono ancora in voga
Il principio della terapia con cellule T modificate si basa sul prelievo di cellule T dal paziente, sul loro apporto di determinati recettori antigenici e sulla loro somministrazione al paziente tramite una nuova infusione. L’intero processo dura circa dieci giorni. Per ottenere un effetto terapeutico contro la leucemia, le cellule T vengono modificate in modo specifico in due modi:
- Aggiunta di un recettore che punta all’antigene CD19. Il CD19 si trova sulla maggior parte delle cellule leucemiche, rendendole un bersaglio ottimale per le cellule T modificate.
- Sviluppo di un meccanismo virale che induce le cellule T modificate a espandersi e proliferare dopo che si sono agganciate alle cellule leucemiche. Questo favorisce ulteriormente la distruzione della neoplasia.
Quando sono apparsi i primi studi su questo nuovo approccio, presentati tra l’altro al Congresso ASH del 2013, l’eccitazione è stata grande e la speranza nella nuova modalità d’azione ancora più grande. Improvvisamente, è stato possibile attaccare le cellule degenerate in modo molto mirato e non è stato più necessario procedere in modo trasversale, come nel caso dei trapianti di midollo osseo.
Oggi, a due anni di distanza, le aspettative per le terapie a base di cellule T modificate rimangono elevate: si parla di remissioni profonde e continue e di risposte senza precedenti anche nella malattia refrattaria e molto aggressiva, e si parla persino di una cura. Dopo diversi piccoli studi pilota, sono ora in corso studi più ampi che dovrebbero fornire maggiore chiarezza sui benefici effettivi.
Ne beneficiano anche le persone che hanno già ricevuto un trapianto.
Nel frattempo, gli sviluppatori di questa tecnologia stanno già elaborando nuove applicazioni: Un nuovo studio suggerisce che le cellule T modificate hanno un potenziale non solo come alternativa o “ponte” al trapianto di cellule staminali, ma anche nei pazienti già trapiantati con malattia persistente. Lo studio presentato all’ASH 2015 ha testato l’approccio in 20 riceventi di trapianto con una neoplasia a cellule B CD19-positiva. Hanno ricevuto una singola infusione di cellule T modificate e – anche questa è una novità – non hanno ricevuto alcuna chemioterapia concomitante (motivo per cui è stato possibile utilizzare dosi significativamente più elevate). Questa volta, le cellule T originali sono state prelevate dal donatore, non dal paziente stesso, e sono state sviluppate in otto giorni nelle cosiddette cellule T allogeniche anti-CD19 “chimeric antigen-receptor” (CAR) e iniettate nel paziente (dose massima 107 cellule/kg).
- Quattro pazienti su cinque con ALL hanno raggiunto una remissione completa senza evidenza di malattia minima residua (MRD). Due di loro hanno poi avuto una ricaduta, uno è ancora in remissione dopo 18 mesi e uno ha subito un secondo trapianto di cellule staminali allogeniche durante la remissione.
- Un paziente su cinque con leucemia linfatica cronica (LLC) ha ottenuto una remissione completa, uno una remissione parziale. Entrambe le remissioni sono ancora presenti dopo 36 resp. 18 mesi ancora in corso. Un altro paziente ha mostrato una malattia stabile (“stable diase”), due hanno mostrato una progressione.
- Un paziente su cinque con linfoma a cellule mantellari ha ottenuto una remissione completa, uno una remissione parziale. La malattia dei restanti tre partecipanti era stabile. La remissione completa è ancora in corso dopo 31 mesi.
- Un paziente su cinque con linfoma diffuso a grandi cellule B ha raggiunto la remissione completa. La malattia di tre partecipanti era stabile, uno ha subito una progressione.
- La risposta si è manifestata in breve tempo, entro sette-dieci giorni dall’iniezione. I pazienti con un livello elevato di cellule CAR T hanno risposto significativamente più spesso.
- Non si è verificata alcuna reazione acuta da trapianto contro l’ospite. Più di un anno dopo l’iniezione, quando le cellule CAR T non erano più rilevabili nell’organismo, un paziente ha sviluppato una reazione cronica di trapianto contro l’ospite molto lieve nell’occhio. Le tossicità neurologiche sono state rare e lievi (una lieve afasia). Tuttavia, i pazienti con un carico tumorale elevato hanno talvolta manifestato sindromi gravi (reversibili) di rilascio di citochine con febbre, tachicardia e ipotensione.
Conclusione positiva
Nel complesso, l’approccio rimane promettente: nove dei 20 pazienti con malattia molto avanzata – di solito una popolazione per la quale rimangono poche opzioni di trattamento – hanno ottenuto una remissione completa o parziale con una sola infusione e senza chemioterapia o risposta graft-versus-host.
Sebbene i linfociti del donatore siano già utilizzati nei casi di persistenza della malattia dopo il trapianto, vengono utilizzati non manipolati, il che è associato a una maggiore morbilità, mortalità e a un aumento del rischio di reazione graft-versus-host. Anche gli effetti positivi non sono paragonabili a quelli dei linfociti modificati.
Al congresso, ci sono state anche numerose altre presentazioni che hanno riguardato le cellule T CAR. Per esempio, l’approccio viene ora studiato anche nel mieloma multiplo, dove le cellule T mirano all’antigene della “maturazione delle cellule B” (BCMA).
SWOG S0777: la tripla combinazione dovrebbe diventare il nuovo standard
Infine, i risultati di un ampio studio randomizzato di fase III mostrano che la tripla combinazione di bortezomib, lenalidomide e desametasone è più efficace della sola lenalidomide e desametasone nel mieloma multiplo non trattato in precedenza e dovrebbe quindi diventare il futuro standard di cura, secondo gli autori.
L’analisi di sopravvivenza presentata da SWOG S0777 comprendeva i dati di 474 pazienti. La terapia di induzione consisteva in sei cicli della combinazione di due farmaci o otto cicli della combinazione di tre farmaci. In seguito, tutti hanno ricevuto la combinazione di due farmaci come terapia di mantenimento. Il regime di trattamento è illustrato nella tabella 1.
- L’endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione, ha avuto una mediana di 43 mesi nel gruppo della tripla combinazione e di 31 mesi nel gruppo della doppia combinazione. Ciò corrisponde a una riduzione significativa del rischio del 26%.
- Anche la sopravvivenza complessiva è stata significativamente migliorata con la tripla combinazione (riduzione del rischio di mortalità del 34%).
- Il profilo di sicurezza dei due regimi era simile. Gli eventi avversi ematologici comuni di grado 3 o superiore sono stati: emoglobina bassa (combinazione di tre farmaci 13% vs. combinazione di due farmaci 16%), leucopenia (14% vs. 16%), linfopenia (23% vs. 18%), neutropenia (19% vs. 21%) e trombocitopenia (18% vs. 14%). Come previsto, le neuropatie di almeno grado 3 sono state significativamente più frequenti con la tripla combinazione (24% contro 5%). Altri eventi avversi non ematologici di grado ≥3 hanno incluso: affaticamento (16% vs. 14%), iperglicemia (7% vs. 11%), trombosi (8% vs. 9%), ipokaliemia (9% vs. 6%), debolezza muscolare (7% vs. 4%) e diarrea (8% vs. 2%).
Nel complesso, i risultati parlano chiaramente a favore della tripla terapia. Poiché la somministrazione di bortezomib ora non è più solo endovenosa come in SWOG S0777, ma anche sottocutanea, e quindi anche il regime di dosaggio è stato adattato, ci si può aspettare una tollerabilità ancora migliore rispetto a SWOG S0777 (le neuropatie periferiche in particolare si verificano meno frequentemente).
Fonte: Congresso ASH, 5-8 dicembre 2015, Orlando
Letteratura:
- Burger JA, et al: Ibrutinib come terapia iniziale per i pazienti con leucemia linfatica cronica. NEJM 6 dicembre 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1509388.
- San Miguel J, et al: Pembrolizumab in combinazione con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio per il mieloma multiplo recidivato/refrattario (RRMM): Keynote-023. ASH 2015; abstract 505.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2016; 4(1): 42-44
