Opzioni avanzate per la farmacoterapia

La sostituzione per la dipendenza da sostanze è la sostituzione, prescritta dal medico, di una sostanza che produce dipendenza con un farmaco meno dannoso con un meccanismo d’azione uguale o simile. La combinazione della sostituzione con il supporto medico, psicologico e di assistenza sociale si chiama trattamento sostitutivo assistito (SGB). Gli obiettivi terapeutici della SGB sono la riduzione della mortalità e del rischio di nuove infezioni, il miglioramento della salute fisica e mentale, l’integrazione sociale e la qualità della vita. Gli agonisti oppioidi approvati per la sostituzione sono il metadone, la buprenorfina ^(Subutex®) e, più recentemente, la morfina a lento rilascio ^{(Sevre-long®}). I vantaggi e gli svantaggi delle singole sostanze sono spiegati da una prospettiva clinica.

Secondo le stime dell’Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP), in Svizzera 22.000-27.000 persone sono dipendenti dagli oppioidi. Nel 2011, circa 18.000 persone erano in trattamento sostitutivo assistito con metadone o altri oppioidi [1], e poco meno di 1400 ricorrevano al trattamento assistito con eroina [2].

A causa degli alti tassi di comorbidità di malattie somatiche (infezioni da HIV, HCV) e mentali (come disturbi post-traumatici e affettivi o disturbi dello spettro schizofrenico), che possono contribuire alla cronicizzazione della dipendenza da sostanze, si raccomanda di offrire ai pazienti un ulteriore supporto medico, psicologico e di lavoro sociale, oltre alla sostituzione come trattamento di base.

La combinazione di questi servizi si chiama trattamento sostitutivo assistito (SGB). È raccomandato in diverse linee guida internazionali (Organizzazione Mondiale della Sanità OMS [3], National Institute for Health and Clinical Excellence NICE) per il trattamento della dipendenza da oppioidi, grazie alla sua efficacia ben documentata rispetto agli obiettivi terapeutici elencati di seguito. Gli obiettivi di tale trattamento sono ridurre la mortalità e il rischio di nuove malattie infettive aggiuntive, migliorare la salute fisica e mentale, l’integrazione sociale e la qualità della vita. Un SGB ha lo scopo di trasformare una dipendenza instabile e decompensata in una dipendenza stabile e compensata. Da un punto di vista economico-sanitario, si tratta di una misura efficace dal punto di vista dei costi, che fa parte dei vantaggi dell’assicurazione sanitaria obbligatoria. L’ammissione al trattamento sostitutivo dovrebbe essere a bassa soglia, per consentire un’assistenza di base per le persone dipendenti da oppioidi che sia il più completa possibile.

Aspetti clinicamente rilevanti della farmacoterapia

Nel 2012, la Società Svizzera di Medicina delle Dipendenze SSAM ha pubblicato una versione dettagliata e aggiornata delle “Raccomandazioni mediche per il trattamento assistito da sostituzione (SGB) per la dipendenza da oppioidi” [4] a nome dell’UFSP, che sono integrate da una versione breve [5] pubblicata dall’UFSP. Sulla base di questi testi, verrà fornita una breve panoramica degli aspetti clinicamente rilevanti della farmacoterapia nel trattamento sostitutivo. 

Il criterio per l’indicazione alla sostituzione con agonisti oppioidi è la presenza di dipendenza da oppioidi secondo l’ICD-10 o il DSM IV. L’adolescenza non è una controindicazione. Per le tossicodipendenti da oppioidi in gravidanza, il trattamento sostitutivo è assolutamente raccomandato, poiché nel caso dell’uso illegale, le diverse concentrazioni di sostanza, le aggiunte tossiche (extender) al principio attivo e la situazione sociale spesso desolata portano ad alti tassi di complicazioni per le future mamme e i bambini.

Prima di iniziare il trattamento sostitutivo, è necessario effettuare un’anamnesi medica dettagliata, nonché uno stato somatico e psicologico. Un campione di urina indica un consumo recente. Si raccomanda anche un campione di sangue con determinazione dei parametri ematologici, epatici e virologici. Un ECG è indicato se sono presenti fattori di rischio. Se questi esami non sono possibili immediatamente, devono essere recuperati durante il corso. Ulteriori chiarimenti (test di gravidanza, sierologie di malattie sessualmente trasmissibili, tubercolosi) devono essere offerti in base all’anamnesi e alle condizioni cliniche del paziente.

Sostanze disponibili

In Svizzera, il metadone, la buprenorfina ^(Subutex®) e la morfina orale a lento rilascio ( [SROM]; ^Sevre-Long®), anch’essa approvata per il trattamento sostitutivo dallo scorso anno, sono sostanze diverse che presumibilmente non differiscono in termini di ritenzione nel trattamento [6,7], ma soprattutto in termini di profilo di effetti collaterali. Inoltre, esiste la possibilità di sostituzione con diacetilmorfina ^(Diaphin®), che può essere presa in considerazione dopo due trattamenti sostitutivi o orientati all’astinenza falliti. Questa gamma ampliata di diversi oppioidi per la sostituzione significa che, da un punto di vista terapeutico, in Svizzera ci sono buone condizioni per selezionare la migliore sostanza possibile per il trattamento in ogni singolo caso. Di seguito, verranno discusse le varie sostanze e la loro applicazione nella pratica clinica:

Metadone: il metadone è un agonista oppioide completo, per cui l’effetto desiderato per la sostituzione deriva dall’isomero sinistro del racemato normalmente utilizzato in Svizzera. Quando viene assunto per via orale, l’effetto di picco è previsto dopo tre o quattro ore. L’emivita plasmatica è di circa 25 ore, motivo per cui può essere assunto una volta al giorno. Il metadone si accumula nell’organismo quando viene assunto regolarmente e lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa una settimana. Questo deve essere preso in considerazione all’inizio del trattamento, poiché i decessi dovuti a una dose iniziale troppo elevata possono verificarsi da un lato per avvelenamento acuto in assenza di tolleranza e dall’altro anche solo dopo alcuni giorni per sovradosaggio cumulativo. Il rischio di intossicazione aumenta con l’assunzione contemporanea di sostanze sedanti come l’alcol e le benzodiazepine. Poiché la dose letale varia da individuo a individuo e talvolta dipende anche da fattori genetici, il trattamento viene indotto con le dosi più basse possibili che non sono letali anche nei pazienti intolleranti agli oppioidi. In pratica, il trattamento sostitutivo viene iniziato con un massimo di 30 mg di metadone, anche in caso di tolleranza. Se non ci sono prove oggettive o soggettive di sedazione tre o quattro ore dopo l’ingestione, ma i sintomi di astinenza sono ancora pronunciati, la dose può essere aumentata con cautela. La dose individuale viene determinata in base ai sintomi di astinenza e al co-uso esistente.

Il metadone viene scomposto principalmente attraverso il sistema del citocromo P450 nel fegato e viene escreto attraverso i reni e la bile. Il metabolismo è soggetto a una grande variabilità genetica. Nei pazienti con un metabolismo molto veloce (“metabolizzatore veloce”), il metadone viene scomposto in poche ore, per cui i sintomi di astinenza possono verificarsi nonostante le dosi relativamente elevate. In questi casi, ha senso distribuire l’assunzione nell’arco della giornata prima di aumentare ulteriormente la dose di metadone. In caso di prescrizione contemporanea di farmaci che influenzano il sistema del citocromo P450 (ad esempio carbamazepina, rifampicina, efavirenz, ecc.), il loro potenziale di interazione deve essere preso in considerazione e la dose di metadone deve essere adattata, se necessario.

Gli effetti collaterali più importanti del metadone sono la depressione respiratoria, la stitichezza e la nausea dovute al rallentamento del transito intestinale, la sudorazione eccessiva (se necessario). trattabile con cloruro di alluminio esaidrato in soluzione o biperiden ^[Akineton®]), nonché il prolungamento dose-dipendente del tempo QTc, che raramente può portare ad aritmie cardiache pericolose per la vita. Pertanto, in caso di dosi elevate di metadone, presenza di fattori di rischio cardiaco e uso di altri farmaci che hanno anche il potenziale di prolungare l’intervallo QTc, è necessario eseguire un ECG e, se necessario, passare allo SROM.

Buprenorfina (^Subutex®): La buprenorfina è un agonista/antagonista parziale degli oppioidi che ha un effetto molto ridotto quando viene assunta per via orale, a causa dell’elevato effetto di primo passaggio del fegato, e viene quindi somministrata per via sublinguale. Grazie alla sua elevata affinità con il recettore degli oppioidi, sposta gli oppioidi assunti poco prima dal legame con il recettore, in modo da scatenare i sintomi di astinenza. Grazie all’ampio spettro terapeutico della buprenorfina, che ha pochi effetti collaterali pronunciati e quasi nessun effetto depressivo respiratorio anche a dosi elevate, è possibile e clinicamente utile un rapido up-dosing in pochi giorni.

I sintomi di astinenza devono essere presenti prima di assumere la buprenorfina. Dopo una dose iniziale di 2 mg, si possono somministrare fino a 34 mg il primo giorno di trattamento, mentre la dose del secondo giorno di solito non supera i 16 mg. Poiché la buprenorfina viene scomposta attraverso diversi sistemi enzimatici, il suo rischio di interazione con altri farmaci è relativamente basso. Tuttavia, in combinazione con sostanze sedanti come l’alcol o le benzodiazepine, esiste il rischio di depressione respiratoria. Poiché la buprenorfina non ha quasi alcuna influenza sulla conduzione elettrica del cuore, può essere utilizzata come alternativa al metadone nei casi di prolungamento del tempo QTc.

Morfina orale a rilascio prolungato (SROM): SROM Sevre-Long®, un farmaco per il dolore che in passato è stato utilizzato anche off-label per la sostituzione quando indicato, ha ricevuto l’approvazione in Svizzera nel 2013 per la sostituzione della dipendenza da oppioidi. La morfina è un agonista oppioide completo. Nonostante la breve emivita plasmatica dei suoi metaboliti, è possibile ottenere livelli plasmatici stabili grazie alla formulazione a rilascio prolungato, che teoricamente consente l’assunzione una volta al giorno. L’effetto di picco è previsto dopo circa sei ore. Come per il metadone, il rischio di intossicazione aumenta con l’assunzione contemporanea di sostanze sedanti. Poiché la morfina viene scomposta per glucoronidazione, le interazioni farmacologiche si verificano raramente. La morfina non ha inoltre alcun effetto sulla conduzione elettrica del cuore, motivo per cui è preferibile al metadone nell’intervallo di dosi elevate in caso di prolungamento del tempo QTc.

Uno studio pubblicato di recente ha dimostrato che la morfina non è inferiore al metadone nel ridurre il consumo di eroina [6]. Alcuni pazienti hanno anche riferito un miglioramento dei sintomi depressivi e ansiosi, nonché del benessere fisico sotto morfina [8]. La sostituzione della morfina sembra avere anche dei benefici in alcuni pazienti in termini di riduzione del desiderio di eroina e dei sintomi di astinenza, riduzione del peso corporeo, migliore funzionamento sociale e miglioramento della qualità del sonno [9]. Inoltre, ci sono indicazioni che in alcuni pazienti i tipici effetti collaterali del metadone, come sudorazione eccessiva, costipazione, perdita della libido, nausea, aumento della sete, secchezza delle fauci e mal di testa, possono essere ridotti con la sostituzione della morfina [10].

Il Compendio svizzero dei farmaci raccomanda di somministrare una dose iniziale di 200 mg ai pazienti dipendenti dagli oppoidi, la cui tolleranza non è stata assicurata nel contesto di un trattamento sostitutivo preesistente. Dopo aver raggiunto la concentrazione massima, la dose può essere aumentata con cautela. Le dosi di mantenimento sono di 500-800 mg, con una notevole variazione verso il basso e verso l’alto a seconda della clinica.

Conversioni

In Svizzera, nella pratica attuale, il trattamento sostitutivo viene raramente iniziato direttamente con la morfina a lento rilascio; più spesso, si passa dal metadone alla SROM. Per quanto riguarda le dosi equivalenti di metadone a SROM, in letteratura esistono indicazioni diverse che vanno da 1:4 [10] a 1:8 [11]. Per le basse dosi di metadone, il fattore di conversione è più probabile che sia 1:4, mentre per le dosi più elevate il fattore di conversione è più probabile che sia 1:6 o 1:8. La dose adeguata viene determinata sulla base della clinica e in collaborazione con il paziente. Soprattutto nel caso dei “metabolizzatori veloci” di metadone, la dose di mantenimento di SROM è di solito notevolmente inferiore a quella prevista dalla conversione, a causa del diverso percorso di degradazione.

La conversione da metadone a SROM e viceversa può essere effettuata da un giorno all’altro utilizzando i fattori di conversione indicati. Un’alternativa è un approccio a tappe, in cui prima si sostituisce metà della dose e poi, nel corso di alcuni giorni, in base all’impressione clinica e alle informazioni del paziente, si completa il cambiamento.

Se, a causa di circostanze cliniche o su richiesta del paziente, è indicato un cambio di farmaco sostitutivo da un agonista puro a un agonista/antagonista parziale (e viceversa), ci sono alcuni punti da considerare:

Se la buprenorfina viene sostituita, il metadone o lo SROM devono essere assunti solo in presenza di chiari sintomi di astinenza.
Il passaggio dal metadone o dallo SROM alla buprenorfina è più difficile. Si raccomanda di ridurre inizialmente la dose a 30 mg di metadone equivalente o meno. Dopo un periodo di attesa sufficientemente lungo, superiore alle 24 ore, la buprenorfina può essere assunta senza scatenare sintomi di astinenza.

Dopo il passaggio dalla buprenorfina al metadone/SROM (e viceversa), è importante determinare il dosaggio adeguato clinicamente; non è possibile specificare un fattore di conversione.

Le varie opzioni di trattamento farmacologico qui presentate nel contesto di un SGB, attualmente ampliate dall’approvazione di preparati a base di morfina a rilascio prolungato, dovrebbero rendere sempre più possibile in futuro soddisfare l’esigenza di un trattamento personalizzato dei pazienti con dipendenza da oppioidi.

Pratica medica. Nicole Deyhle

Letteratura:

1. Ufficio federale della sanità pubblica: Die Nationale Methadon-Statistik 2011. www.bag.admin.ch/themen/drogen/00042/00632/06217/index.html?lang=de4.
2. Dipendenze Svizzera: trattamento assistito con eroina. www.suchtschweiz.ch/infos-und-fakten/heroin/behandlung/heroingestuetzte-behandlung.
3. OMS: Linee guida per il trattamento farmacologico psicosociale della dipendenza da oppioidi. www.who.int/substance_abuse/publications/Opioid_dependence_guidelines.pdf?ua=1.
4. SSAM: Raccomandazioni mediche per il trattamento assistito da sostituzione (SGB) per la dipendenza da oppioidi 2012.%20SGB_2012_FINAL_05%
5. BAG: Trattamento assistito dalla sostituzione. www.bag.admin.ch/themen/drogen/00042/00629/00798/index.html?lang=de.
6. Beck T, et al: Trattamento di mantenimento per la dipendenza da oppioidi con morfina orale a lento rilascio: uno studio randomizzato cross over, di non inferiorità rispetto al metadone. Addiction 2014; 109: 617-626.
7. Ferri M, et al: Morfina orale a lento rilascio come terapia di mantenimento per la dipendenza da oppioidi. Database Cochrane Syst Rev 2013.
8. Eder H, et al.: Studio comparativo sull’efficacia della morfina a lento rilascio e del metadone per la terapia di mantenimento degli oppioidi. Addiction 2005; 100: 1101-1109.
9. Mitchell TB, et al: Morfina orale a lento rilascio rispetto al metadone: un confronto crossover dei risultati e dell’accettabilità dei pazienti come farmacoterapia di mantenimento per la dipendenza da oppioidi. Addiction 2004; 99: 940-945.
10. Sherman JP: Gestione della dipendenza da eroina con un prodotto a lunga durata d’azione a base di morfina (Kapanol). The Medical Journal of Australia 1996 Aug 19; 165(4): 239.
11. Kastelic A, Dubajic G, Strbad E: Morfina orale a lento rilascio per il trattamento di mantenimento dei tossicodipendenti da oppioidi intolleranti al metadone o con una soppressione dell’astinenza inadeguata. Addiction 2008; 103: 1837-1846.

InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2014; 12(4): 18-20.