Per 1-3 metastasi cerebrali, la radioterapia stereotassica è molto efficace, sia come trattamento unico per le lesioni più piccole, sia come radioterapia stereotassica frazionata. In caso di radioterapia a trattamento singolo, la dose di radiazioni deve essere ridotta o sostituita da una radioterapia stereotassica frazionata, a seconda delle dimensioni della metastasi. Rispetto alla radioterapia stereotassica o alla sola chirurgia, l’irradiazione cerebrale completa aggiuntiva migliora significativamente il controllo locale delle metastasi cerebrali e ne previene di nuove. Tuttavia, finora non è stato dimostrato alcun effetto sulla sopravvivenza. Pertanto, la procedura in queste situazioni deve essere discussa in dettaglio con il paziente e adattata alle sue esigenze. Oggi, la radioterapia palliativa del cervello intero viene eseguita prevalentemente su pazienti con più di tre metastasi cerebrali. Ha un buon effetto palliativo, ma bisogna aspettarsi una riduzione della neurocognizione a lungo termine. Risparmiando il sistema ippocampale, potrebbe essere possibile prevenire il deterioramento della funzione neurocognitiva.
Circa il 20-30% di tutti i pazienti affetti da tumore sviluppa metastasi cerebrali nel corso della malattia tumorale. Negli uomini, il tumore primario più comune è il carcinoma polmonare, seguito dal carcinoma a cellule renali e dal melanoma [1]. Nelle donne, il tumore primario più comune è il carcinoma mammario, seguito dal carcinoma polmonare e dal melanoma. Le metastasi cerebrali possono manifestarsi precocemente nella storia medica di un paziente con tumore e quindi causare anche i primi sintomi della malattia tumorale. Tuttavia, le metastasi cerebrali si verificano di solito nella malattia tumorale avanzata.
A causa dei disturbi, soprattutto dei sintomi della pressione intracranica con nausea, vomito e riduzione consecutiva delle condizioni generali, la qualità di vita dei pazienti è limitata. Senza terapia, i pazienti di solito muoiono entro uno o tre mesi. Il trattamento è spesso difficile perché molti pazienti hanno già ricevuto un’intera gamma di terapie a questo punto, ad esempio chemioterapie, radioterapie e operazioni, per cui le riserve terapeutiche complessive dei pazienti sono limitate. Al contrario, in alcuni pazienti con metastasi cerebrali singolari, la sopravvivenza a lungo termine può ancora essere raggiunta con una terapia adeguata, per cui il trattamento deve essere progettato in modo ottimale.
La radioterapia è una parte essenziale del trattamento delle metastasi cerebrali. Questa panoramica mostra quali opzioni offre la radioterapia per le metastasi cerebrali.
Irradiazione del cervello intero
L’irradiazione del cervello intero copre il cervello, il cervelletto e tutti gli spazi del liquido cerebrospinale e le meningi nei campi di irradiazione (Fig. 1). L’irradiazione del cervello intero può migliorare i sintomi neurologici e si prevede che migliori la prognosi dei pazienti.
L’irradiazione del cervello intero come radiazione profilattica (per prevenire nuove metastasi cerebrali) si è affermata nel carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC). Sia negli stadi a malattia limitata che in quelli a malattia estesa, è stato dimostrato che l’irradiazione profilattica del cervello intero dopo la chemioterapia o la radiochemioterapia può ridurre il tasso di metastasi cerebrali dal 40% a meno del 20% [2]. Questo ha portato a un miglioramento della prognosi dei pazienti con SCLC in entrambi gli stadi. Pertanto, questo trattamento è considerato standard nel SCLC. In altre entità tumorali, come il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), l’irradiazione profilattica dell’intero cervello non è riuscita ad affermarsi, in quanto è stata in grado di ottenere una riduzione delle metastasi cerebrali, ma nessun miglioramento della sopravvivenza.
L’irradiazione del cervello intero è stata sempre più criticata negli ultimi anni a causa dell’aumento degli effetti neurocognitivi, come la riduzione della funzione cognitiva, l’affaticamento, la perdita di appetito e la riduzione delle condizioni generali in seguito all’irradiazione del cervello intero [3,4]. Diversi studi hanno anche dimostrato che l’irradiazione del cervello intero non ha alcun effetto sulla prognosi di sopravvivenza dei pazienti con un massimo di tre metastasi cerebrali, rispetto alla sola irradiazione stereotassica. Tuttavia, bisogna considerare che il tasso di nuove metastasi cerebrali è stato significativamente ridotto dall’irradiazione del cervello intero. Questo vale sia per l’area delle regioni irradiate stereotassicamente, sia per l’area delle nuove metastasi cerebrali (Tab. 1-3).
Protezione dell’ippocampo
Una possibilità di ridurre gli effetti collaterali cognitivi dell’irradiazione del cervello intero è stata studiata negli ultimi anni in termini di riduzione della dose nella regione dell’ippocampo mediante irradiazione a intensità modulata [5]. È noto che quando l’ippocampo viene perso, si può verificare una grave perdita anterograda della funzione di memoria, dell’orientamento spaziale e della capacità emotiva [6]. L’ippocampo è molto sensibile all’irradiazione, poiché la dose che può portare a questi effetti collaterali è solo di 10-20 Gy [7]. Poiché solo pochissime metastasi cerebrali si manifestano nella regione dell’ippocampo (0,3-2,3%) [5,8–10], sono in corso i primi studi randomizzati che confrontano l’irradiazione del cervello intero con e senza risparmio dell’ippocampo. Gondi et al. ha riferito in uno studio di fase II a braccio singolo (RTOG 0933) che 113 pazienti trattati con una dose di 10× 3 Gy, le funzioni neurocognitive (misurate dal Test di Apprendimento Verbale Hopkins e dal Test di Richiamo Ritardato Rivisto) si sono deteriorate significativamente meno quando l’ippocampo è stato risparmiato (rispetto ai controlli storici). (Fig. 2).
Irradiazione stereotassica
L’irradiazione stereotassica consiste nell’irradiazione di un volume tumorale relativamente piccolo, che può essere ben delimitato dal tessuto sano vicino, con una dose di irradiazione più elevata (4-22 Gy). La radiochirurgia, in cui viene applicata una singola irradiazione stereotassica con una dose elevata (13-22 Gy), si distingue dall’irradiazione stereotassica frazionata, in cui vengono applicate irradiazioni stereotassiche multiple con una dose ridotta, ad esempio 4× 10 Gy a 12× 4 Gy.
Nei primi anni, i pazienti venivano posizionati con precisione grazie a un sistema di fissazione cruento. Oggi ci siamo allontanati da questo. Oggi, i pazienti ricevono una maschera di plastica, blocchi per il morso, ecc. come standard per il posizionamento. Per la stereotassi, negli anni passati si utilizzava principalmente il sistema “Gammaknife”; oggi sono disponibili anche acceleratori lineari dedicati, come il sistema di accelerazione Novalis, o un dispositivo Cyberknife. La stereotassi può essere eseguita anche con la maggior parte degli acceleratori disponibili in commercio.
Vantaggi e svantaggi della radiochirurgia
I vantaggi della radiochirurgia sono in particolare la procedura minimamente o non invasiva. Grazie al volume bersaglio definito con precisione al millimetro e alla caduta del bordo della dose, si ottiene la massima protezione del tessuto sano circostante (Fig. 3). Un altro vantaggio dell’irradiazione stereotassica è che può essere eseguita più volte, soprattutto se i pazienti sviluppano metastasi cerebrali in nuove sedi [12]. Uno svantaggio rispetto alla chirurgia, tuttavia, è che non si può avere una conferma istologica della diagnosi.
La radioterapia stereotassica nel senso di radiochirurgia è stata inizialmente eseguita in presenza di una metastasi di dimensioni fino a 1-2 cm di diametro. Quindi, dopo l’applicazione di 20-22 Gy, è stato possibile raggiungere tassi di controllo locale del 70-90%. Al giorno d’oggi, vengono regolarmente trattate anche fino a tre metastasi cerebrali, con radioterapia stereotassica una tantum per i diametri <2 cm o radioterapia stereotassica frazionata per i diametri maggiori. Anche la radioterapia stereotassica da sola per 5-10 metastasi cerebrali può essere molto efficace [13].
Gli effetti collaterali della radiochirurgia sono edema sintomatico acuto (7-10%), nausea, vomito e, molto raramente, convulsioni. A lungo termine, la radioterapia può occasionalmente causare un’emorragia intralesionale. La radionecrosi è molto più comune e spesso è molto difficile distinguerla dalla progressione del tumore. Kohutec et al. ha riscontrato una radionecrosi fino al 25% dei pazienti, di cui il 17% è diventato clinicamente sintomatico, cioè ha sofferto di un edema cerebrale crescente. Le dimensioni del tumore sono le principali responsabili della radionecrosi. Per le metastasi tumorali inferiori a 0,5 cm, la radionecrosi si è verificata in meno del 10% dei casi, per i tumori di dimensioni superiori a 1,5 cm fino al 60%. Inoltre, c’è la dose applicata. Una dose di 20-22 Gy è oggi considerata ben tollerata. Tuttavia, nel caso di metastasi cerebrali più grandi, la dose deve essere ridotta e quindi anche il controllo locale può peggiorare. Il Gruppo di Oncologia della Radioterapia (RTOG) raccomanda una dose di 20-22 Gy per le metastasi cerebrali fino a 2 cm, una dose di 18 Gy per i tumori di 2-3 cm e 15 Gy per i tumori più grandi di 3 cm.
A causa della dose limitata nei tumori più grandi, sempre più gruppi di ricerca si stanno orientando verso l’irradiazione stereotassica frazionata, piuttosto che verso l’irradiazione a singolo trattamento per questi tumori. Le dosi di irradiazione applicate sono 10× 4 Gy, 7× 5 Gy, 6× 6 Gy ecc. Un’analisi retrospettiva ha mostrato che l’irradiazione stereotassica frazionata può ridurre significativamente il tasso di necrosi (dal 17% al 5%; p <0,05) rispetto all’irradiazione a dose singola, mantenendo il controllo locale (69% contro 71%) [15]. Risultati corrispondenti sono stati riportati anche da altri gruppi di radiologi [16].
Irradiazione unica da sola o cervello intero più irradiazione unica?
L’applicazione aggiuntiva di radiazioni stereotassiche (15-24 Gy) alla radiazione del cervello intero (2,5-37,5 Gy) migliora la prognosi dei pazienti con metastasi cerebrali singolari e metastasi cerebrali più piccole: Il tempo di sopravvivenza mediano è aumentato in uno studio da 4,9 a 6,5 mesi (p=0,039) [17]. Inoltre, la radiazione stereotassica applicata a questi pazienti ha migliorato significativamente le loro condizioni generali e il consumo di steroidi è stato ridotto in modo significativo.
Un’intera serie di studi randomizzati ha ora indagato se i risultati terapeutici dell’irradiazione stereotassica o della resezione microchirurgica possano essere migliorati da un’irradiazione cerebrale completa aggiuntiva (Tab. 1-3) [18–21]. In tutti gli studi, è stato dimostrato che l’irradiazione cerebrale completa aggiuntiva può migliorare il controllo locale delle metastasi cerebrali preesistenti, dal 67-90% all’84-100%. Inoltre, l’irradiazione del cervello intero ha ridotto significativamente l’incidenza di nuove metastasi cerebrali: Dopo la sola irradiazione stereotassica, si sono verificate nuove metastasi cerebrali nel 32-63%, mentre dopo l’irradiazione cerebrale completa aggiuntiva solo nel 10-50%. Tuttavia, nessuno degli studi ha dimostrato che la prognosi dei pazienti sia migliorata. La prognosi dei pazienti era quasi identica negli studi, in Chang et al. la prognosi era addirittura ridotta con la radiazione cerebrale integrale aggiuntiva.
Recentemente, i risultati dello studio di Fase III NCCTG N0574 (Alliance) sono stati presentati al Congresso ASCO 2015 [22]. L’articolo, che non è ancora stato pubblicato come manoscritto completo, mostra anche un miglioramento del controllo intracranico con l’aggiunta della radiazione cerebrale completa, ma nessun miglioramento della sopravvivenza globale, in linea con i quattro articoli sopra citati.
In una recente analisi giapponese, Aoyama et al. d’altra parte, mostrano che in alcuni gruppi di pazienti con una buona prognosi (punteggio DS-GPA 2,5-4,0), l’irradiazione cerebrale completa aggiuntiva può migliorare la sopravvivenza globale (tasso di sopravvivenza a 2 anni senza irradiazione cerebrale completa 20%, con irradiazione cerebrale completa 50%, p=0,04) [23].
A causa del tasso di effetti collaterali nell’area cognitiva, molti gruppi di lavoro sono passati a non eseguire più l’irradiazione del cervello intero per 1-3 metastasi cerebrali, ma solo l’irradiazione stereotassica delle singole metastasi cerebrali. Al contrario, noi preferiamo un approccio a stadi in base all’istologia e al numero di metastasi:
- Nei pazienti con metastasi cerebrali singolari, la radiazione stereotassica viene eseguita per lo più, tranne che nel SCLC.
- In caso di 2-3 metastasi cerebrali, la sola radiazione stereotassica viene eseguita anche per il melanoma maligno, il carcinoma del colon e il carcinoma a cellule renali. Per i pazienti con NSCLC o carcinoma mammario, i pazienti ricevono informazioni dettagliate, in modo che possano decidere se desiderano la sola radioterapia stereotassica o la radioterapia stereotassica più la radioterapia del cervello intero.
Irradiazione postoperatoria
Studi più vecchi hanno dimostrato che l’irradiazione cerebrale completa post-operatoria può migliorare la prognosi dei pazienti dopo la rimozione chirurgica di una metastasi cerebrale [24–26]. In particolare, il controllo intracranico delle metastasi cerebrali è stato significativamente migliorato in questi pazienti. Questo effetto è stato dimostrato anche nello studio EORTC 22952-26001 [27]. Dopo l’intervento chirurgico da solo, le metastasi cerebrali si sono ripresentate nel 60% dei pazienti; con una radiazione cerebrale completa aggiuntiva, questo tasso potrebbe essere dimezzato al 30%. Tuttavia, la prognosi dei pazienti nello studio EORTC non è migliorata. Pertanto, l’irradiazione cerebrale totale post-operatoria è stata sempre più messa in discussione.
In alternativa, la radioterapia locale della cavità di resezione è sempre più preferita. In questo modo si possono ottenere anche ottimi tassi di controllo locale, fino al 90% [28]. Nel caso di metastasi singole, di solito eseguiamo la radioterapia stereotassica locale; nel caso di focolai multipli, i pazienti vengono informati dei rischi e delle possibilità della radioterapia cerebrale completa e vengono coinvolti nel processo decisionale.
Recidive di metastasi cerebrali
La radioterapia stereotassica può essere efficace anche per le metastasi cerebrali che recidivano dopo la radioterapia del cervello intero. Nel caso di metastasi cerebrali che recidivano dopo l’irradiazione del cervello intero, uno studio ha dimostrato che l’irradiazione stereotassica a tempo unico con 20-22 Gy può ottenere un controllo locale di un altro 50-60% [29]. Tuttavia, i pazienti devono essere informati dell’aumento del tasso di effetti collaterali.
Non è chiaro se l’irradiazione del cervello intero sia ancora efficace dopo più irradiazioni stereotassiche. I dati disponibili sono pochi e affidabili. In queste situazioni, applichiamo altri 12-20× 2 Gy insieme alla chemioterapia. I pazienti devono anche essere informati sull’aumento degli effetti collaterali.
Bibliografia degli autori
InFo ONCOLoGy & HEMAToLoGy 2016; 4(4):16-20
