Dopo l’approvazione del nuovo principio attivo in Svizzera, si sta ora studiando il suo utilizzo nella pratica. Un aspetto pratico importante del farmaco è la via di somministrazione orale. Se l’ozanimod viene dosato secondo le linee guida, il rischio di effetti cardiaci avversi, come il blocco AV o la bradicardia, può essere mantenuto basso. Un monitoraggio adeguato di vari parametri previene i danni durante il trattamento e contribuisce alla sicurezza e anche a ulteriori ricerche su questa nuova e promettente terapia.
A causa degli effetti noti dei modulatori dei recettori S1P sul sistema di conduzione cardiaca e di altri potenziali effetti collaterali di ozanimod, entrambi gli studi pivotal hanno comportato un up-dosing per 7 giorni e un attento monitoraggio di cuore, fegato, polmoni, pelle e occhi [1,2]. Con un dosaggio di 0,25 mg nei primi 4 giorni di trattamento, seguito da 0,5 mg nei giorni da 5 a 7 e dalla rispettiva dose target a partire dal giorno 8, i problemi cardiaci sono stati ampiamente evitati. Il dosaggio raccomandato è di 0,92 mg di ozanimod una volta al giorno, che equivale a 1 mg di ozanimod cloridrato. Negli studi pivotal non si sono verificati blocchi AV di grado superiore o bradicardia sintomatica, sebbene sia stata osservata una riduzione della frequenza cardiaca dopo la somministrazione iniziale. I valori medi più bassi delle pulsazioni sono stati misurati 5 ore dopo la somministrazione iniziale del farmaco, con una diminuzione media di 1,8 battiti al minuto nello studio SUNBEAM e di 0,6 battiti al minuto nello studio RADIANCE [1,2].
Significato per la pratica
Considerati i dati disponibili, l’ozanimod strisciante per 7 giorni non sembra generalmente indurre effetti cardiaci avversi [1,2]. Il monitoraggio dopo la somministrazione iniziale è necessario solo nei pazienti con fattori di rischio cardiaco preesistenti. L’up-dosing testato negli studi pivotal è ancora raccomandato (revisione 1) [3]. La titolazione della dose deve essere ripetuta anche per qualsiasi interruzione della terapia durante i primi 14 giorni di trattamento, per le interruzioni di oltre 7 giorni tra il 15° e il 28° giorno di terapia, e successivamente per le interruzioni di oltre 14 giorni consecutivi [3].
Negli studi di fase III RADIANCE [1] e SUNBEAM [2], così come nei dati precedenti dello studio di follow-up in aperto DAYBREAK [4], la dose di 1 mg di ozanimod ha mostrato un profilo di efficacia e sicurezza favorevole (panoramica 1 e 5). La dose di mantenimento raccomandata è quindi una compressa da 1 mg al giorno ed è facile da seguire per il medico, l’assistente e il paziente, grazie alla sua uniformità, all’assunzione orale e all’indipendenza dai pasti.
Quanta sorveglianza è necessaria?
Con questa nuova sostanza, il monitoraggio è più complesso della somministrazione del farmaco stesso, soprattutto prima dell’inizio del trattamento e nella fase iniziale della terapia dopo la prima somministrazione. Prima della prima somministrazione di ozanimod, è necessario determinare i valori epatici, eseguire un emocromo e un ECG e, a seconda della situazione, effettuare esami oftalmologici (panoramica 2) [3]. Inoltre, si raccomanda di effettuare tutte le vaccinazioni necessarie secondo le linee guida attuali, compresa la vaccinazione contro l’herpes zoster.
Mentre negli studi di fase III, tutti i pazienti sono stati sottoposti a 6 ore di monitoraggio cardiaco dopo la prima somministrazione del farmaco, nella pratica clinica questo deve essere fatto solo in alcune condizioni cardiache preesistenti [3]. Questi includono blocchi AV di grado superiore, una storia di infarto miocardico o insufficienza cardiaca e una frequenza cardiaca a riposo inferiore a 55 battiti/minuto (revisione 3). Durante questo periodo, si raccomandano misurazioni orarie del polso e della pressione sanguigna, nonché un ECG prima della somministrazione del farmaco e dopo 6 ore [3]. In determinate condizioni, il monitoraggio cardiaco deve essere continuato oltre il periodo di 6 ore. Questo è particolarmente vero se la frequenza cardiaca è inferiore a 45 battiti al minuto o al valore più basso dalla somministrazione del farmaco, se sull’ECG si notano segni di blocco AV di grado superiore o se l’intervallo QTc è ≥ 500 ms. Nel complesso, si consiglia cautela nella somministrazione di ozanimod in presenza di comorbidità cardiache e la consultazione con i colleghi cardiologi in merito al monitoraggio necessario è certamente consigliabile.
Anche a parte il cuore, ci sono organi che richiedono un monitoraggio regolare durante la terapia con Ozanimod. Pertanto, non bisogna perdere di vista il fegato anche a lungo termine. Se clinicamente senza sintomi, i controlli delle transaminasi e dei livelli di bilirubina sono raccomandati ai mesi 1, 3, 6, 9, 12 e in seguito periodicamente [3]. In caso di aumento confermato dei parametri a più di 5 volte il valore normale superiore, il trattamento deve essere interrotto.
Come per altre terapie immunosoppressive, esiste un rischio maggiore di infezioni e potenzialmente un rischio maggiore di sviluppare tumori maligni. Questi pericoli devono essere presi in considerazione durante il trattamento e si raccomanda di eseguire periodicamente l’emocromo [3]. Altri esami che contribuiscono alla sicurezza durante la terapia con Ozanimod sono la misurazione regolare della pressione arteriosa e, se esistono fattori di rischio, i controlli oftalmologici (revisione 4) [3].
* Nei pazienti con diabete mellito, uveite o una storia di malattia retinica.
Quintessenza
Se queste raccomandazioni per il monitoraggio vengono rispettate, non c’è nulla che impedisca l’uso del nuovo principio attivo. Con un uso più ampio di Ozanimod, anche i requisiti di monitoraggio saranno definiti più chiaramente e meglio testati in futuro.
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