Policitemia vera: patogenesi, implicazioni cliniche, diagnostiche e terapeutiche

La neoplasia mieloproliferativa delle cellule staminali ematopoietiche è prevalentemente causata da mutazioni somatiche del gene JAK2 e dalla conseguente ematopoiesi clonale autonoma. Il rischio di mielofibrosi o di trasformazione leucemica sono prognosticamente rilevanti.

La policitemia vera (PV) è attualmente classificata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nella categoria principale delle neoplasie mieloproliferative (MPN) [1,2]. Secondo le conoscenze attuali, la PV è una malattia delle cellule staminali o progenitrici ematopoietiche, causata prevalentemente da mutazioni somatiche nel gene JAK2, con conseguente mieloproliferazione clonale [3]. Sono stati descritti rari gruppi familiari, con mutazioni germinali nel recettore dell’eritropoietina (EPOR) [4]. L’incidenza del PV in Europa è dello 0,4-2,8% della popolazione all’anno. L’età media di insorgenza è di 60-65 anni e le donne e gli uomini sono colpiti in numero approssimativamente uguale [5,6]. Il tempo di sopravvivenza mediano è di 14 anni nei pazienti PV più anziani (>60 anni) e di 24 anni in quelli sotto i 60 anni [7].

Clinica

Nel quadro ematico, la malattia si manifesta con un aumento della produzione di eritrociti (eritrocitosi) indipendente dai meccanismi di regolazione fisiologici. La leucocitosi e la trombocitosi dovute all’aumento della megacariopatia spesso accompagnano la malattia. Nel corso della malattia, i cambiamenti fibrotici progressivi nel senso della mielofibrosi portano alla cosiddetta “fase trascorsa” con riduzione dell’emopoiesi in un massimo del 10% di tutti i pazienti con PV [8]. La trasformazione leucemica viene diagnosticata fino al 5% dei casi di PV dopo 20 anni di progressione della malattia [7,9]. I fattori di rischio prognostico per la mielofibrosi, la trasformazione leucemica e la riduzione della sopravvivenza globale sono l’età avanzata del paziente, la leucocitosi, la trombocitosi e un cariotipo anormale [10].

Inoltre, la comparsa di eventi tromboembolici venosi e arteriosi nel 20-50% di tutti i pazienti con FV ha una rilevanza prognostica decisiva. Dal punto di vista fisiopatologico, si basano sull’aumento della viscosità del sangue e sui conseguenti cambiamenti reologici, nonché sugli stimoli infiammatori, procoagulanti e microvascolari [11,12]. Si distinguono due gruppi di rischio per la trombosi ricorrente: Alto rischio nei pazienti >60 anni e anamnesi positiva di eventi trombotici e un gruppo a basso rischio in assenza di entrambi i fattori [13]. L’ipertensione arteriosa è un fattore di rischio indipendente per la comparsa di trombi arteriosi.

Clinicamente, la PV si manifesta principalmente con affaticamento (fino all’84,9%) [14] e prurito (nel 40% circa) [15]. Altri sintomi clinici includono pelle del viso arrossata, pelle e membrane mucose di colore rosso-blu, pressione alla testa, mal di testa e ipertensione. I disturbi microcircolatori spesso portano a sintomi clinici caratteristici (ad esempio, disturbi visivi, parestesie, eritromelalgia, disturbi pectanginali) [16]. La trombosi venosa addominale e la trombosi venosa del seno sono ulteriori complicazioni con conseguenze gravi e spesso pericolose per la vita [17,18]. Paradossalmente, in rari casi di trombocitosi estrema (>1000×109/L) si osserva anche una maggiore tendenza al sanguinamento. Questo è causato da una riduzione del fattore Von Willebrand (VWF) nel senso di una sindrome da consumo acquisita. Dal punto di vista patobiologico, sia l’aumento dell’attività di ADAMTS13 che l’aumento della sensibilità piastrinica e la conseguente attivazione inadeguata delle piastrine giocano un ruolo significativo [19,20]. La splenomegalia si riscontra in circa un terzo delle persone colpite e può essere associata a dolore e infarto.

Patobiologia del PV

La PV è caratterizzata da una mieloproliferazione clonale dovuta a cambiamenti patologici nelle cellule staminali ematologiche [3]. Quasi tutti i pazienti con PV hanno una mutazione della Janus chinasi 2 (JAK2), che si trova nel locus genetico 9p24, con il 96% di tutti i casi che presentano una mutazione somatica attivante nell’esone 14 (JAK2V617F) [21] e meno frequentemente (circa il 3%) nell’esone 12 [22]. Finora non sono state dimostrate differenze significative nel decorso clinico a seconda della rispettiva mutazione [23].

In condizioni fisiologiche, il legame dell’eritropoietina (EPO) al recettore dell’EPO (EPOR) porta a un cambiamento conformazionale (omodimerizzazione del recettore) con conseguente autofosforilazione e attivazione di JAK. Le molecole JAK attivate fosforilano e successivamente attivano le molecole STAT (trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione) che, dopo la traslocazione nel nucleo cellulare, innescano i segnali di crescita ematopoietica come fattori di trascrizione [24]. La mutazione attivante JAK2V617F determina un’attivazione costituzionale JAK/STAT indipendente dall’EPO e una proliferazione cellulare incontrollata (Fig. 1) [25]. Sono state descritte altre alterazioni genetiche, come la disregolazione dell’apotosinibitore Bcl-x o del fattore di trascrizione NF-E2, ma sembrano essere conseguenze secondarie di una mutazione di JAK2 [26].

Le mutazioni JAK2V617F sono più comuni nei pazienti anziani e sono associate a panmielocitosi, mielofibrosi e sintomi clinici di prurito [22,23]. Non è stato possibile dimostrare una correlazione con la sopravvivenza globale o il rischio di trasformazione [3]. Anche la frequenza degli alleli mutanti non sembra influenzare la sopravvivenza o la frequenza della trasformazione leucemica. In uno studio condotto presso la Mayo Clinic, il sequenziamento profondo mirato ha mostrato che più della metà (53%) dei pazienti con PV esaminati presentavano mutazioni aggiuntive oltre a JAK2 [28]. Le mutazioni più frequenti sono state rilevate in TET2 (22%), ASXL1 (12%), SH2B3 (9%) (altre mutazioni sono state trovate in SRSF2, IDH2, TP53). Soprattutto le mutazioni in ASXL1, SRSF2 e IHD2 hanno mostrato un effetto prognostico indipendente da altri predittori (sopravvivenza mediana 7,7 anni con vs. 16,9 anni senza mutazioni). Un cariotipo anomalo si riscontra nel 15% dei pazienti alla diagnosi iniziale, con le alterazioni citogenetiche più comuni rilevate che sono -Y, +8, +9, del(20q) e 1q+ [27].

Diagnostica

Un’anamnesi dettagliata e un esame fisico costituiscono la base della diagnosi. Il questionario Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF) fornisce una valutazione strutturata e completa dei sintomi rilevanti [29]. In particolare, data la rilevanza prognostica e terapeutica, occorre prestare attenzione agli eventi trombotici nell’anamnesi, alle stigmate della trombosi, all’ipertensione e all’età del paziente. L’ecografia addominale è consigliata per valutare la splenomegalia.

Oltre all’emocromo differenziale e allo stato di coagulazione, la concentrazione di EPO deve essere determinata in laboratorio. La diagnosi finale può essere fatta solo sulla base di una biopsia del midollo osseo.

I criteri diagnostici secondo l’attuale (2016) classificazione dell’OMS sono mostrati nella Tabella 1. Per fare una diagnosi di PV, devono essere soddisfatti tutti i criteri principali o due criteri principali e il criterio minore. Il rilevamento di una mutazione JAK2V617F è estremamente affidabile, con una sensibilità del test del 97% e una specificità di quasi il 100%. Se lo stato di mutazione JAK2V617F è negativo ma il livello sierico di EPO è basso, è indicata un’ulteriore analisi della mutazione nell’esone 12 del gene JAK2. A causa della rilevanza prognostica sia per la sopravvivenza globale che per la sopravvivenza libera da leucemia, se necessario si dovrebbe effettuare una determinazione del cariotipo. Inoltre, è utile un’analisi delle mutazioni mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS), poiché le mutazioni in ASXL1, SRSF2 e IDH2 sono di rilevanza prognostica. Tuttavia, la NGS non è ancora un’indagine standard per tutti i pazienti con PV al momento della diagnosi. Tuttavia, uno studio innovativo pubblicato di recente ha dimostrato che l’integrazione completa delle variabili genomiche e cliniche consente una stratificazione del rischio personalizzata con implicazioni terapeutiche [30] (https://cancer.sanger.ac.uk/mpn-multistage).

Un algoritmo per la procedura diagnostica per il sospetto di FV, basato sugli attuali criteri diagnostici dell’OMS, è mostrato nella Figura 2. Per chiarire un’aumentata tendenza al sanguinamento, sono indicati speciali test funzionali del VWF (ad esempio, l’attività del cofattore ristocitina).

Terapia

Con un tasso di sopravvivenza a 10 anni superiore al 75% e un rischio relativamente basso di mielofibrosi (<10%) e di trasformazione maligna nel senso di trasformazione leucemica (<5%) [8], l’obiettivo principale del trattamento della FV è quello di prevenire le complicanze trombo-emorragiche e di alleviare i sintomi sopra descritti.

Pazienti a basso rischio (età <60 anni, storia negativa di eventi trombotici): Raccomandiamo una terapia flebotomica costante, mirando a un ematocrito target <45%, poiché questo valore target è superiore a valori più elevati (45-50%) in termini di sopravvivenza libera da eventi [31]. Un effetto positivo sui sintomi della malattia, invece, non è ancora stato documentato [34]. Inoltre, si raccomanda una terapia antiaggregante con aspirina (ASA) per prevenire i trombi venosi e arteriosi [31–33]. Il trattamento con ASA sembra avere un’influenza positiva sui sintomi associati, riducendo i disturbi microvascolari [35]. In caso di sintomi resistenti all’aspirina, si può prendere in considerazione la somministrazione due volte al giorno o, in alternativa, l’uso di clopidogrel da solo o in combinazione con ASA [36, 37]. Se necessario, è indicato un test di funzionalità piastrinica (aggregometria piastrinica, PFA-100) per distinguere i difetti congeniti dalle cause iatrogene [38]. Si consiglia cautela nell’uso dell’aspirina in considerazione della possibile maggiore tendenza al sanguinamento nei pazienti affetti da PV con concomitante trombocitosi estrema (>1000×109/L).

Pazienti ad alto rischio (età >60 anni, anamnesi positiva di eventi trombotici): Oltre alle misure terapeutiche sopra menzionate, in questo gruppo di pazienti raccomandiamo il trattamento citoriduttivo, con l’obiettivo primario di normalizzare l’ematocrito. Tuttavia, si dovrebbe puntare anche a una riduzione della trombocitosi e della leucocitosi che spesso le accompagnano. Le attuali raccomandazioni sulle sostanze per la terapia di prima linea secondo la European LeukemiaNET (ENL) sono l’idrossiurea e l’interferone α (INFα) (forma pegilata) [39]. Il fallimento del trattamento con l’idrossiurea (tab. 2), nel senso di resistenza o intolleranza, si verifica in circa il 24% dei pazienti [7]. Il busulfano è stato storicamente utilizzato con buon successo nella terapia di seconda linea. Oggi il suo utilizzo è essenzialmente obsoleto a causa del sospetto di un potenziale leucemogeno, per cui non sono disponibili dati solidi in merito all’aumento dell’insorgenza di leucemie sotto busulfano [40].

L’inibitore di JAK2 ruxolitinib è approvato come terapia di seconda linea per la PV e ha mostrato risultati positivi in termini di mieloproliferazione, necessità di flebotomia e sintomi associati alla PV, come affaticamento e prurito, con una buona tollerabilità [41–44]. Per il prurito refrattario, è stato descritto il beneficio dell’uso off-label di SSRI [45], INFα  [46] e fototerapia [47]. Una sintesi dell’algoritmo di trattamento dell’Ospedale Universitario di Zurigo (USZ) si trova nella Figura 3. Il trapianto allogenico di midollo osseo o di cellule staminali del sangue periferico deve essere considerato come approccio curativo solo in casi eccezionali, in pazienti più giovani con un decorso ricco di complicanze o con una progressione della malattia che non può essere controllata con altre misure [48]. A causa dell’aumento del rischio cardiovascolare, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a ridurre il rischio cardiovascolare in termini di prevenzione primaria (esercizio fisico, controllo del peso, dieta).

Gravidanza: la PV non è una controindicazione alla gravidanza, ma queste sono sempre considerate gravidanze ad alto rischio con un aumento del tasso di aborti spontanei rispetto alla popolazione normale [49]. In linea di principio, raccomandiamo l’assistenza in un centro specializzato con competenze ematologiche adeguate. Le raccomandazioni relative alla terapia flebotomica e alla terapia antiaggregante sono essenzialmente le stesse di quelle citate in precedenza. L’aspirina sembra ridurre il tasso di anaborti spot e di complicazioni della gravidanza [50]. A causa della mancanza di prove di teratogenicità o di influenza sul tasso di nascite [51] con la terapia con IFNα è generalmente possibile e particolarmente raccomandata nelle gravidanze ad alto rischio [52].

Messaggi da portare a casa

• La policitemia vera è una neoplasia mieloproliferativa delle cellule staminali ematopoietiche, prevalentemente innescata da mutazioni somatiche del gene JAK2 e dalla conseguente ematopoiesi clonale e autonoma.
• Clinicamente, i sintomi e le complicazioni mirco- e macrovascolari nel contesto dell’eritrocitosi e della frequente trombocitosi di accompagnamento sono prominenti. Di ulteriore rilevanza prognostica è il rischio di mielofibrosi e di trasformazione leucemica.
• Oltre ai parametri clinici e di laboratorio, l’algoritmo diagnostico prevede principalmente il rilevamento di una mutazione JAK2 nel midollo osseo, con altre aberrazioni genetiche che diventano sempre più importanti.
• Dal punto di vista terapeutico, i pazienti vengono suddivisi in gruppi di rischio. Mentre la terapia flebotomica e gli inibitori dell’aggregazione piastrinica sono utilizzati indipendentemente dal rischio, la terapia citoriduttiva è indicata soprattutto nei pazienti ad alto rischio.
• Le gravidanze nelle pazienti con PV sono sempre considerate ad alto rischio e devono essere gestite in modo multidisciplinare in centri specializzati.

Letteratura:

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