In Svizzera sono attualmente disponibili quattro diversi farmaci per la profilassi delle ricadute della dipendenza da alcol, che sono generalmente sicuri e ben tollerati. Nonostante l’elevata prevalenza della dipendenza da alcol nella popolazione, raramente la malattia viene diagnosticata correttamente e trattata precocemente. Nonostante la loro efficacia, i farmaci preventivi delle ricadute vengono prescritti relativamente di rado. La profilassi delle ricadute deve essere idealmente combinata con i farmaci e la psicoterapia.
La dipendenza da alcol è un disturbo neuropsichiatrico cronico recidivante con un’eziologia multidimensionale dovuta all’interazione di fattori fisici, psicologici e sociali, sulla base della predisposizione genetica e dei cambiamenti neuroadattativi nei circuiti di neurotrasmissione dovuti al consumo di alcol. L’alcolismo è uno dei principali problemi di salute a livello mondiale e anche in Svizzera. L’alcolismo ha conseguenze di vasta portata, con conseguenze fisiche, psicologiche, sociali ed economiche per la persona colpita, ma anche per i suoi simili e la società. In Svizzera, circa 250.000 persone sono dipendenti dall’alcol, di cui circa due terzi sono uomini. Ciò corrisponde al 3,9% della popolazione (persone di età superiore ai 15 anni) [1]. Secondo uno studio dell’UFSP, un decesso su dodici in Svizzera è attribuibile al consumo di alcol (conseguenze del consumo cronico di alcol e incidenti).
Farmaci per la profilassi delle ricadute
In Svizzera, sono attualmente disponibili quattro diversi farmaci per la profilassi delle ricadute nella dipendenza da alcol: Disulfiram (Antabus®), acamprosato (Campral®), naltrexone (Naltrexin®) e nalmefene (Selincro®) con il concetto di terapia “al bisogno” ( Tab. 1 ). Sebbene l’efficacia di questi farmaci sia stata dimostrata più volte, ad oggi solo una piccola percentuale di pazienti dipendenti dall’alcol viene trattata in modo adeguato, perché il problema non viene riconosciuto e diagnosticato, i pazienti e la malattia vengono stigmatizzati e i medici spesso non hanno competenze specifiche per quanto riguarda il trattamento e l’uso ragionevole di farmaci anti-ricaduta. Secondo uno studio statunitense, meno del 30% dei pazienti dipendenti dall’alcol segue un trattamento adeguato e meno del 10% riceve una terapia con farmaci anti-ricaduta [2].
Diversi tipi di desiderio
Il craving si riferisce alla pressione della dipendenza, al consumo compulsivo o al desiderio irresistibile del paziente di consumare la sostanza che crea dipendenza. Si distinguono tre diversi tipi di craving [3]:
Brama di ricompensa: nella brama di ricompensa, l’attenzione si concentra sugli effetti soggettivamente piacevoli del consumo di alcol, che inducono il paziente dipendente a cercare questo stato piacevole attraverso l’effetto di rinforzo positivo. La dipendenza da alcol è innescata dal sistema di ricompensa e si basa su una disregolazione del sistema oppiaceo/dopaminico. I pazienti con desiderio di ricompensa hanno spesso una storia familiare di predisposizione alla dipendenza da alcol e una manifestazione precoce della malattia da dipendenza. I pazienti con desiderio di ricompensa sembrano particolarmente adatti alla terapia con naltrexone o nalmefene, poiché questi agenti intervengono sul sistema degli oppiacei in modo regolatorio.
Desiderio di sollievo: il desiderio di sollievo è innescato da stati interiori di tensione, emozioni negative e stress. L’alcol viene utilizzato per evitare questi stati negativi. Il paziente dipendente ha quindi bisogno dell’alcol come mezzo per reprimere i problemi e provare sollievo dagli stati interni di tensione. Il desiderio di sollievo è particolarmente comune nei pazienti nelle fasi avanzate della malattia. Questo gruppo di pazienti sembra particolarmente adatto alla terapia con acamprosato, in quanto il desiderio di sollievo si basa su una disregolazione del sistema GABA/glutammato.
Desiderio ossessivo: il desiderio ossessivo è dovuto a un disturbo del controllo degli impulsi, che porta a un comportamento di consumo impulsivo e non pianificato, dovuto alla perdita di controllo. Poiché si basa su una disregolazione del sistema monoaminergico, questi pazienti sembrano particolarmente adatti alla terapia con disulfiram.
Disulfiram (Antabus®)
Il disulfiram (tetraetiltiuram disolfuro [TETD]) è un derivato tiuramico approvato come terapia antidepressiva per la dipendenza da alcol con il nome commerciale di Antabus. Il disulfiram porta all’inibizione irreversibile dell’aldeide deidrogenasi nel fegato e all’inibizione periferica e centrale della dopamina-β-idrossilasi (DBH) e degli enzimi microsomiali epatici [4]. A causa dell’inibizione dell’aldeide deidrogenasi epatica, il consumo di alcol porta all’accumulo di acetaldeide tossica, con conseguente sindrome da acetaldeide entro 10-30 minuti, che si manifesta come reazione alcol-disulfiram (ADR). I sintomi sono vampate di calore dovute alla vasodilatazione del viso e del collo, sudorazione, dispnea, iperventilazione, vertigini, cefalea, nausea, vomito, debolezza, confusione, irrequietezza e ansia, nonché calo della pressione sanguigna, tachicardia e palpitazioni. Le reazioni gravi vanno dalla depressione respiratoria, aritmie cardiache e bradicardia allo scompenso circolatorio con shock, insufficienza cardiaca acuta, infarto del miocardio e arresto cardiaco. Inoltre, possono verificarsi disturbi della coscienza e convulsioni [5].
L’ADR lieve si risolve entro 1-3 ore senza necessità di intervento medico. Tuttavia, non è ancora nota una farmacoterapia specifica per le ADR gravi. La gravità delle ADR è correlata alla concentrazione del farmaco e alla quantità di alcol ingerito. Pertanto, un’educazione completa del paziente è di enorme importanza e, oltre alla sicurezza, aumenta anche la compliance del paziente. Le conseguenze prevedibili e molto spiacevoli del bere dovrebbero innescare una reazione di avversione nel paziente e sopprimere psicologicamente il comportamento del bere [6].
Dopo l’assunzione orale di disulfiram, la concentrazione plasmatica massima del principio attivo viene raggiunta dopo 8-10 ore, con un’emivita di sette ore [4]. L’effetto di avversione dura da 1 a 4 giorni con una dose giornaliera di 0,2-0,5 g, e in rari casi fino a 14 giorni dopo l’ultima dose. A causa della lunga emivita, è possibile anche la somministrazione settimanale di 1-2 g [7]. Gli effetti collaterali della sola sostanza, senza la combinazione con l’alcol, sono affaticamento, odore sgradevole del corpo e della bocca, mal di testa, diarrea, dermatite allergica, disfunzione sessuale e calo o aumento della pressione sanguigna [5]. A causa dell’aumento della concentrazione cerebrale di dopamina causata dall’inibizione della DBH, raramente possono verificarsi sintomi mentali come depressione e psicosi manifesta o paranoico-allucinatoria, soprattutto nei pazienti predisposti [8]. Gli effetti collaterali pericolosi sono l’acidosi da lattato e l’epatite tossica (1:25.000), che si verifica soprattutto nei primi due mesi di terapia. Pertanto, il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere effettuato ogni quindici giorni per tre mesi per una diagnosi precoce. Se gli enzimi epatici aumentano di tre volte, il farmaco deve essere interrotto immediatamente.
Le controindicazioni al trattamento con disulfiram includono la malattia psicotica acuta, le malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, la cirrosi epatica scompensata, le varici esofagee, l’ipertiroidismo e la gravidanza [9]. A causa dell’inibizione enzimatica mediata dal citocromo P-450, l’effetto degli antidepressivi triciclici, della fenitoina, del warfarin, del diazepam e del clordiazepossido può essere potenziato.
Un prerequisito importante per garantire la sicurezza e l’efficacia della terapia è l’assunzione controllata e supervisionata del farmaco, perché questo aumenta la compliance e l’efficacia psicologica [10]. In caso di somministrazione non controllata, sono pochi i pazienti che assumono il farmaco in modo affidabile, e quindi il beneficio è minimo [11]. Nell’ambito di un concetto terapeutico globale con assunzione supervisionata del farmaco, è stato possibile dimostrare un’impressionante riduzione del rischio di ricaduta, grazie a un aumento significativamente elevato dei giorni di astinenza [6,12,13]. Una nuova meta-analisi sul disulfiram è stata anche in grado di dimostrare la superiorità della terapia con disulfiram sotto supervisione rispetto all’assunzione di farmaci senza supervisione, nonché l’effetto terapeutico superiore del disulfiram rispetto al naltrexone e all’acamprosato [14].
Poiché una parte considerevole dell’effetto è probabilmente dovuta agli aspetti psicologici avversivi e alla regolare supervisione medica, è necessario che il paziente sia in grado di gestire la situazione. [10]Solo il disegno dello studio non in cieco mostra una differenza tra disulfiram e placebo, perché in uno studio in cieco gli effetti psicologicamente avversi nei due gruppi sono confusi e quindi non si possono mostrare effetti significativi del trattamento, nonostante l’efficacia clinica. [14]. D’altra parte, anche gli effetti farmacologici sono direttamente coinvolti nell’effetto: Quindi, l’inibizione della DBH è presumibilmente responsabile dell’efficacia dimostrabile del disulfiram nella prevenzione delle ricadute della dipendenza da cocaina e del gioco d’azzardo patologico [15,16], e l’inibizione della formazione di norepinefrina può essere responsabile della riduzione del desiderio di alcol [17].
Il trattamento con disulfiram sembra essere particolarmente efficace nei pazienti con craving ossessivo (comportamento impulsivo nel bere) [11]. Il disulfiram si è dimostrato sicuro ed efficace anche nel trattamento a lungo termine [18]. La terapia con disulfiram costa circa 13 franchi svizzeri al mese (costo del farmaco puro).
Acamprosato (Campral®)
L’acamprosato (calcio bis-acetil omotaurinato) è un derivato dell’aminoacido endogeno N-acetil omotaurina, che si trova come neuromodulatore nel cervello, e presenta anche somiglianze strutturali con glutammato, GABA, aspartina, glicina e taurina [5]. Come l’omotaurina endogena, l’acamprosato è un antagonista non specifico del recettore GABA. Tuttavia, l’effetto principale è mediato dall’antagonismo funzionale al recettore NMDA (recettore N-metil-aspartato gutamatergico), perché l’attenuazione dell’effetto eccitatorio del glutammato inibisce l’ipereccitabilità glutamatergica, che è in parte responsabile della patogenesi della dipendenza da alcol [19].
Poiché l’acamprosato modula la trasmissione glutammatergica, il farmaco è particolarmente indicato per i pazienti con craving da sollievo [20] e serve a mantenere l’astinenza. A causa dello scarso assorbimento intestinale, della breve emivita da tre a un massimo di otto ore e della bassa biodisponibilità, il farmaco deve essere assunto in dosi relativamente elevate e a brevi intervalli. La dose giornaliera è di 1,3-2 g, suddivisa in tre dosi singole di due compresse contenenti ciascuna 333 mg di principio attivo [5].
Gli effetti collaterali possono includere diarrea, prurito, affaticamento, sonnolenza e mal di testa. In generale, tuttavia, la sostanza è ben tollerata. A causa dell’eliminazione puramente renale, non deve essere assunto in caso di insufficienza renale. Un’importante controindicazione è l’ipercalcemia, dovuta all’elevato contenuto di calcio nel principio attivo. Altre controindicazioni sono la gravidanza e l’allattamento. L’acamprosato ha il vantaggio di poter essere assunto anche nei casi di grave insufficienza epatica, grazie alla mancanza di metabolizzazione epatica.
A causa del range terapeutico molto elevato, le intossicazioni da acamprosato sono estremamente rare [5]. Non c’è potenziale di dipendenza, non c’è aumento della tossicità dell’alcol e non ci sono interazioni rilevanti. La durata raccomandata del trattamento è di dodici mesi [21]. Le meta-analisi sull’acamprosato hanno mostrato una dimensione di effetto di 0,26 con una percentuale di astinenza continua per sei mesi del 36,1% con l’acamprosato rispetto al 23,4% con il placebo. L’NNT è di 7,5 [22]. Un’altra meta-analisi stima che l’effetto non sia altrettanto elevato, ma riconosce l’acamprosato come una profilassi delle ricadute della dipendenza da alcol a basso rischio e moderatamente efficace [21]. Il costo del trattamento con acamprosato è di 80-100 CHF al mese.
Naltrexone (Naltrexin®)
Il naltrexone è un antagonista puro dei recettori oppiacei con un effetto predominante sul recettore μ-opioide; non ha un effetto farmacologico proprio, ma una leggera affinità aggiuntiva per i recettori δ- e κ-opioidi [5]. Quando l’alcol viene ingerito, i recettori degli oppiacei non vengono attivati, il che significa che l’effetto soggettivamente piacevole dell’alcol non può essere percepito a causa del blocco dell’emissione di dopamina [23]. Questo porta quindi a una riduzione dell’assunzione di alcol, poiché il desiderio di sollievo, in particolare, si riduce [24]. Il trattamento con naltrexone serve a mantenere l’astinenza e a ridurre la quantità di alcolici.
Dopo l’assorbimento orale del naltrexone, la metabolizzazione avviene nel fegato (95% del principio attivo). Nonostante l’enorme effetto di primo passaggio e la breve emivita plasmatica di quattro ore, il blocco del recettore dura 72-108 ore a causa della forte affinità [25]. L’escrezione è principalmente renale.
Gli effetti collaterali più comuni del naltrexone riguardano il tratto gastrointestinale con nausea, vomito, diarrea e perdita di appetito. Inoltre, possono verificarsi mal di testa, nervosismo, stanchezza, disturbi del sonno, sintomi di ansia e sonnolenza. A causa della metabolizzazione epatica, esiste un’epatotossicità dose-dipendente, pertanto l’epatite acuta e l’insufficienza epatica grave sono controindicazioni. Un’altra controindicazione importante è la dipendenza da oppiacei, perché la somministrazione di naltrexone può scatenare una grave sindrome da astinenza. Anche la terapia del dolore con oppiacei è una controindicazione. Nonostante l’effetto antagonista degli oppioidi, le sindromi depressive sono estremamente rare come effetto collaterale. Non esiste un potenziale di dipendenza [5,26] e il farmaco è generalmente ben tollerato. La dose giornaliera è di 50 mg di naltrexone con una compressa.
Le meta-analisi sul naltrexone hanno mostrato un effetto significativo di prevenzione delle ricadute, riducendo la frequenza del bere e delle ricadute gravi, con una dimensione di effetto di 0,28 e un NNT di 7 [27]. Un’altra meta-analisi stima l’effetto un po’ più basso ed è stata in grado di dimostrare una riduzione del rischio di consumo di alcol all’83% del rischio del gruppo di controllo [26]. Per migliorare la compliance, può essere utilizzato anche il naltrexone a lento rilascio (Vivitrol®), che viene somministrato per via endovenosa una volta al mese, ma attualmente non è approvato in Svizzera [28]. Il costo mensile della terapia con naltrexone orale è di circa 180 franchi svizzeri.
Nalmefene (Selincro®)
Come il naltrexone, il nalmefene è un antagonista dei recettori oppiacei; strutturalmente, i principi attivi sono strettamente correlati. Come il naltrexone, il nalmefene ha un effetto antagonista sul recettore µ- e δ-opioide ma, al contrario, un’attività agonistica parziale sul recettore κ [26]. In questo modo, la droga ha un’ulteriore influenza sul sistema dynorphin-kappa, che svolge un ruolo nello sviluppo e nel mantenimento di una malattia da dipendenza [29]. Il nalmefene sembra essere particolarmente indicato nei pazienti con desiderio di ricompensa, che spesso è associato a un esordio precoce dell’alcolismo (prima dei 25 anni) e a una predisposizione genetica (tipo Cloninger II) [30].
A differenza degli altri farmaci per la prevenzione delle ricadute nella dipendenza da alcol, nalmefene ha un concetto di trattamento completamente nuovo: l’obiettivo primario del trattamento non è mantenere l’astinenza, ma ridurre la quantità di alcol consumata. In questo caso, il nalmefene viene utilizzato come farmaco su richiesta e viene assunto dal paziente 1-2 ore prima del consumo di alcol previsto. Dopo l’assunzione orale, il nalmefene viene assorbito molto rapidamente e determina un’occupazione rapida ma duratura del recettore grazie alla sua lunga emivita (10,8 ore, range 5,6-16 ore) [31].
Lo spettro degli effetti collaterali è simile a quello del naltrexone e riguarda principalmente il tratto gastrointestinale con nausea e vomito e il sistema nervoso centrale con affaticamento e sonnolenza. Tuttavia, nonostante effetti collaterali e controindicazioni simili, il nalmefene è meglio tollerato e meno epatotossico del naltrexone.
L’approccio terapeutico innovativo, che non prevede l’assunzione di una dose giornaliera costante, ma l’uso di nalmefene come farmaco al bisogno, è destinato a promuovere la partecipazione attiva del paziente al trattamento e ad avere un’influenza positiva sull’autoefficacia, perché è il paziente a decidere quando assumere il farmaco (18 mg). Questa strategia di trattamento è particolarmente adatta ai pazienti per i quali l’astinenza completa non sembra realistica o che stanno cercando di ottenere un “consumo controllato”.
In un ampio studio controllato con placebo, l’efficacia della terapia al bisogno con nalmefene è stata dimostrata dalla riduzione significativa della quantità totale di alcol consumato e dalla riduzione dei giorni di consumo significativo di alcol [32]. Clinicamente, il nalmefene è stato studiato in dosi di 5, 20 e 40 mg, con dosi più elevate più spesso associate a effetti collaterali [33]. Normalmente, si utilizza un dosaggio di 18-20 mg di nalmefene.
In uno studio controllato con placebo sulla tollerabilità e la sicurezza della terapia con nalmefene 18 mg, non sono state identificate complicazioni gravi e la tollerabilità è stata generalmente molto buona [34]. L’unico effetto collaterale comune è stato una lieve e transitoria sonnolenza e confusione. Inoltre, non sono state riscontrate differenze nella sicurezza e nella tollerabilità del farmaco tra la popolazione target e la popolazione totale. Contrariamente all’ipotesi farmacologica, il nalmefene non causa sintomi depressivi o un aumento della suicidalità, ma al contrario ha un effetto leggermente protettivo. A differenza del naltrexone, il nalmefene sembra avere un basso effetto epatotossico [34].
Il nalmefene è ancora uno dei farmaci più recenti per la profilassi delle ricadute nella dipendenza da alcol, pertanto i costi del trattamento sono di conseguenza costosi. Poiché il nalmefene viene utilizzato come farmaco on-demand, non è possibile indicare i costi mensili del trattamento. Il costo è di 105 CHF per 14 compresse da 18 mg.
Principi attivi con uso off-label
Il topiramato (Topamax®) è un farmaco per il trattamento dell’epilessia e per la profilassi dell’emicrania e della cefalea a grappolo e appartiene alla classe di sostanze dei farmaci antiepilettici. Il topiramato inibisce l’attività neuronale inibendo i recettori glutammatergici eccitatori AMPA e stimolando i recettori inibitori GABA. Ha anche un’influenza modulante sui canali del sodio e del calcio voltaggio-dipendenti e sugli isoenzimi dell’anidrasi carbonica.
Poiché il topiramato inibisce il rilascio di dopamina nel sistema corticomesolimbico, la sostanza può essere utilizzata off-label per mantenere l’astinenza nella dipendenza da alcol. In uno studio randomizzato e controllato con placebo in doppio cieco sulla sicurezza e l’efficacia del topiramato nella prevenzione delle ricadute, è stata dimostrata una riduzione significativa del consumo di alcol e del rischio di ricaduta. Tuttavia, gli effetti collaterali come parestesia, disturbi del gusto, anoressia e calo della concentrazione sono comuni durante la terapia [35].
Il baclofene (Lioresal®) è un derivato dell’acido γ-aminobutirrico (GABA) e appartiene al gruppo dei rilassanti muscolari centrali. Come agonista del recettore GABAB, inibisce l’eccitazione del motoneurone inibendo il rilascio di trasmettitori presinaptici eccitatori. Inoltre, i motoneuroni sono inibiti direttamente a livello postsinaptico dal baclofene. Grazie all’inibizione dei neuroni dopaminergici mesocorticali, il baclofene può essere utilizzato anche in modo off-label per la profilassi delle ricadute nella dipendenza da alcol.
A causa della breve emivita di 3-4 ore, il farmaco deve essere assunto tre volte al giorno. Le dosi individuali vengono aumentate di 5 mg alla volta, partendo da 5 mg (=15 mg/d), fino a raggiungere una dose giornaliera di 30-80 mg/d. Gli effetti collaterali comuni sono atassia, confusione, sedazione e sonnolenza e disturbi del sonno. Il sovradosaggio provoca depressione respiratoria e crisi epilettiche, l’astinenza causa debolezza muscolare, sintomi di ansia e allucinazioni. Il principio attivo viene eliminato per via puramente renale [36]. Il farmaco è generalmente ben tollerato e può essere utilizzato anche come terapia di seconda linea nei pazienti con insufficienza epatica grave ed epatite alcolica, se sono resistenti all’acamprosato [37]. L’efficacia clinica del baclofene è stata dimostrata in diversi studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo, con una riduzione del craving e un tasso di ricaduta significativamente inferiore [37–39].
Altre sostanze
Altri farmaci che possono essere considerati come potenziali candidati per la profilassi farmacologica delle ricadute della dipendenza da alcol, ma la cui efficacia non è ancora stata sufficientemente dimostrata, sono gli anticonvulsivi/modulatori del dolore gabapentin e pregabalin, l’antiemetico ondansetron, l’antagonista del recettore dei cannabinoidi rimonabant (nuovamente ritirato dal mercato), l’antidementivo memantina, nonché vari antidepressivi (fluoxetina, sertralina) e neurolettici (quetiapina). Viene discusso anche l’uso della varenicilina come agonista parziale del recettore dell’acetilcolina per la cessazione del tabacco o della prazosina, un antagonista del recettore α. Possibili candidati sono anche gli antagonisti del CRH, i neuropeptidi della regolazione dello stress o gli antagonisti dell’ALDH-2 [5].
Trattamenti combinati
Poiché i farmaci acamprosato, naltrexone/nalmefene e disulfiram mirano a bersagli farmacodinamicamente diversi, un trattamento combinato potrebbe avere un’efficacia additiva o addirittura potenziante. Gli studi precedenti sul trattamento combinato non hanno rilevato interazioni gravi e la tollerabilità è stata generalmente buona. Tuttavia, la situazione dello studio è ancora insufficiente.
Acamprosato e naltrexone: uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo ha dimostrato una migliore efficacia del trattamento combinato rispetto al placebo e alle monoterapie con acamprosato o naltrexone [40]. Tuttavia, questo risultato non è stato riprodotto in altri due studi [41,42].
Naltrexone e disulfiram: in tre studi diversi, non è stato possibile dimostrare alcun effetto additivo o addirittura potenziante del trattamento combinato [43–45].
Acamprosato e disulfiram: uno studio multicentrico controllato ha dimostrato una migliore efficacia del trattamento combinato rispetto alle monoterapie, prolungando la durata dell’astinenza [46]. Non sono state rilevate interazioni tra i farmaci.
Letteratura:
Di seguito vengono citate solo le fonti più importanti. Tutte le altre fonti citate possono essere richieste all’autore.
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