Protocolli di trattamento nell’era delle sostanze moderne

Siamo nell’era delle nuove sostanze efficienti contro il mieloma multiplo. Tuttavia, la chemioterapia ad alte dosi seguita dal trapianto di cellule staminali autologhe rimane una parte essenziale del trattamento di prima linea dei pazienti biologicamente idonei.

Nel 2017, il trattamento di prima linea del mieloma multiplo continuerà a basarsi sul fatto che un paziente si qualifichi o meno per la chemioterapia ad alte dosi con melfalan seguita dal trapianto autologo di cellule staminali (ASZT). Qualche anno fa, uno studio randomizzato di fase III ha dimostrato che la chemioterapia ad alto dosaggio non dovrebbe essere abbandonata nei pazienti eleggibili al trapianto, anche nell’era dei nuovi farmaci specifici per il mieloma [1]. La critica principale di questo studio è che, invece delle combinazioni di tre farmaci attualmente raccomandate a base di bortezomib, è stata utilizzata come terapia di induzione solo una combinazione di due farmaci con lenalidomide e desametasone (RD), che è meno efficace in termini di tassi di risposta.

Negli ultimi mesi sono stati presentati due grandi studi in cui le terapie di induzione utilizzate soddisfano gli standard odierni. Nello studio EMN02/HOVON95, sono stati utilizzati bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (VCD) come induzione, dopodiché i pazienti hanno ricevuto una o due chemioterapie/ASCT ad alte dosi o un’intensificazione convenzionale con bortezomib, melfalan e prednisone (VMP), a seconda del centro. Oltre a una seconda randomizzazione tra consolidamento breve o assente, tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di mantenimento con lenalidomide fino alla progressione. Con il trattamento più intensivo, la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti potrebbe essere significativamente migliorata. Lo studio EMN02/HOVON95 è stato il primo a testare prospetticamente il valore del consolidamento con due cicli di bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRD). Questa misura ha anche migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dei pazienti, ancora una volta [2,3]. La questione del consolidamento dopo la chemioterapia/ASCT ad alte dosi è stata evidenziata anche nello studio STAMINA. L’induzione non è stata prespecificata e i pazienti sono stati randomizzati a ricevere un’ulteriore chemioterapia ad alte dosi in termini di trapianto in tandem, quattro cicli di VRD, oppure nessun consolidamento dopo la prima chemioterapia ad alte dosi con ASZT. Successivamente, tutti i pazienti hanno ricevuto lenalidomide come terapia di mantenimento. In questo studio, non sono state riscontrate differenze tra i tre bracci, per cui il beneficio della terapia di consolidamento, sia con una seconda chemioterapia ad alte dosi che con la combinazione convenzionale VRD, appare discutibile. Tuttavia, nel valutare questo studio, bisogna tenere presente che non sono stati predeterminati né il tipo né la durata del trattamento di induzione (a differenza dello studio EMN02/HOVON95) e che circa un terzo dei pazienti nel braccio in tandem non aveva ricevuto la seconda chemioterapia ad alte dosi, il che riduce un po’ la significatività dello studio [4].

Lo studio francese IFM ha utilizzato bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRD) come induzione, e i pazienti hanno ricevuto una chemioterapia ad alto dosaggio con ASZT seguita da altri due cicli di VRD come consolidamento dopo tre cicli, oppure hanno continuato il trattamento VRD con altri cinque cicli per una durata totale di otto cicli. In entrambi i bracci, i pazienti hanno ricevuto anche una terapia di mantenimento con lenalidomide e desametasone fino alla progressione. Con la chemioterapia/ASCT ad alte dosi, sono stati osservati tassi di risposta migliori e un prolungamento della PFS [5]. Il fatto che non sia stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale suggerisce che la chemioterapia ritardata ad alte dosi con ASZT nella recidiva è concepibile anche come opzione di salvataggio. Poiché la profondità della risposta e la durata fino alla terapia successiva nel mieloma multiplo sono marcatori affidabili per la prognosi del paziente, la chemioterapia ad alto dosaggio dovrebbe rimanere integrata nelle future strategie di trattamento iniziale dei pazienti biologicamente idonei, insieme a sostanze di nuova generazione che siano il più potenti possibile.

Protocollo di induzione

Per quanto riguarda il protocollo di induzione ottimale, negli ultimi anni sono state acquisite nuove conoscenze: Nello studio francese IFM2013-04, una combinazione di bortezomib, la sostanza immunomodulante talidomide e desametasone (VTD) ha ottenuto tassi di risposta migliori/più bassi rispetto alla combinazione di bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (VCD), che è anche molto utilizzata in Svizzera. Tuttavia, la VTD è associata a tassi più elevati di polineuropatie (talvolta irreversibili) [6]. Poiché non è possibile valutare in che misura un uso successivo di sostanze potenzialmente neuropatiche potrebbe essere influenzato da questo, molti emato-oncologi sono riluttanti a utilizzare questa efficace combinazione. Recentemente, lo studio americano SWOG S-0777 ha testato la combinazione di bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRD) come terapia di prima linea contro lenalidomide e desametasone (RD). La lenalidomide è un immunomodulatore di seconda generazione (IMID) e un ulteriore sviluppo della talidomide. È più efficace e non provoca praticamente nessuna neuropatia. La chemioterapia ad alto dosaggio con ASZT non era parte integrante del trattamento di prima linea in questo studio. Al momento della valutazione finale, circa il 10% dei pazienti ha abbandonato lo studio per questo motivo ed è stato censurato a questo punto. Il trattamento con VRD ha portato a un miglioramento significativo della PFS e della sopravvivenza globale dei pazienti rispetto alla RD [7]. Sulla base di questi dati, secondo le conoscenze attuali, la VRD può essere considerata il trattamento di prima linea più efficace, indipendentemente dal fatto che il paziente debba ricevere o meno un trapianto. Tuttavia, il profilo degli effetti collaterali è corrispondentemente peggiore di quello della RD, quindi si consiglia cautela, soprattutto nei pazienti anziani e fragili. Per questi pazienti, la RD rimane un’ottima opzione per la terapia di prima linea. Se il trattamento con RD debba essere portato avanti fino alla progressione o solo per un totale di 18 mesi, non è stato possibile rispondere con assoluta certezza nemmeno dopo l’ultima analisi finale dello studio FIRST. Sebbene la RD fino alla progressione abbia mostrato un miglioramento della PFS e della sopravvivenza globale rispetto alla combinazione standard di melfalan, prednisone e talidomide (MPT), la sopravvivenza globale non era migliore rispetto al trattamento con RD somministrato solo per 18 mesi [8]. Un’altra opzione adatta ai pazienti anziani non trapiantati è la combinazione di due farmaci, bortezomib e desametasone (VD). Anche la combinazione di bortezomib, melfalan e prednisone (VMP) può ancora essere considerata un’opzione in base ai risultati dello studio VISTA, soprattutto perché non è disponibile un confronto randomizzato con la VRD. Nonostante tutte le limitazioni statistiche di un confronto tra studi, si può comunque affermare che la sopravvivenza complessiva dei pazienti non trapiantati trattati con VRD nello studio SWOG è stata significativamente più alta rispetto ai pazienti trattati con VMP nello studio VISTA. Per ottenere una risposta profonda e duratura, è necessaria una durata della terapia sufficientemente lunga, da dodici (VMP) ad almeno 18 (VRD o RD) mesi. Nei pazienti anziani, in particolare, bisogna prestare attenzione alla tollerabilità e allo sviluppo di effetti collaterali come la polineuropatia e l’adynamia, in modo da poter adattare in tempo la dose del farmaco o interrompere il trattamento, se necessario.

La VRD non è ancora approvata come terapia di prima linea in Svizzera, per cui la copertura dei costi da parte dell’assicurazione sanitaria deve essere richiesta prima di iniziare il trattamento. Poiché il trattamento a lungo termine con lenalidomide, in particolare, può compromettere la riserva di midollo osseo e quindi anche la mobilitazione delle cellule staminali, è necessario un contatto precoce con il centro trapianti, soprattutto per i pazienti più giovani, per poter pianificare per tempo la raccolta di cellule staminali e il trapianto.

Conservazione

La terapia di mantenimento con lenalidomide può ora essere considerata il trattamento standard dopo il completamento del trattamento primario. In un’ampia analisi in pool dei dati degli studi disponibili, questo ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza complessiva dei pazienti, ad eccezione del sottogruppo di pazienti con costellazioni citogenetiche ad alto rischio [9]. Questi pazienti beneficiano invece della terapia di mantenimento con bortezomib [10].

Terapia antiriassorbitiva

Tutti i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che necessitano di una terapia dovrebbero ricevere anche una terapia antiriassorbitiva con acido zoledronico, in quanto questa non solo riduce il tasso di complicanze legate allo scheletro, ma può anche influenzare favorevolmente la sopravvivenza complessiva [11]. In caso di intolleranza o di controindicazioni esistenti per la somministrazione di acido zoledronico, ad esempio una grave insufficienza renale, si può prendere in considerazione la somministrazione di denosumab, anche se anche in questo caso si deve chiedere all’assicuratore del paziente di coprire i costi in anticipo [12].

Letteratura:

1. Palumbo A, et al: Trapianto autologo e terapia di mantenimento nel mieloma multiplo. N Engl J Med 2014 Sep 4; 371(10): 895-905.
2. Cavo M, et al: Terapia di intensificazione con Bortezomib-Melphalan-Prednisone rispetto al trapianto autologo di cellule staminali per il mieloma multiplo di nuova diagnosi: uno studio intergruppo, multicentrico, di fase III dell’European Myeloma Network (EMN02/HO95 MM Trial). ASH 2016; Abstract 673.
3. Sonneveld P, et al: Consolidamento seguito da terapia di mantenimento rispetto alla sola terapia di mantenimento in pazienti con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi e idonei al trapianto: uno studio randomizzato di fase 3 dell’European Myeloma Network (EMN02/HO95 MM Trial). ASH 2016; abstract 242.
4. Stadtmauer EA, et al.Confronto tra trapianto autologo di cellule ematopoietiche (autoHCT), consolidamento con bortezomib, lenalidomide (Len) e desametasone (RVD) con mantenimento di Len (ACM), autohct in tandem con mantenimento di Len (TAM) e autohct con mantenimento di Len (AM) per il trattamento iniziale dei pazienti con mieloma multiplo (MM): Risultati primari dello studio randomizzato di fase III del Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN 0702 – StaMINA Trial). CENERE 2016; LBA-1.
5. Attal M, et al: Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone con trapianto per il mieloma. N Engl J Med 2017 Apr 6; 376(14): 1311-1320.
6. Moreau P, et al: La VTD è superiore alla VCD prima della terapia intensiva nel mieloma multiplo: risultati dello studio prospettico IFM2013-04. Sangue 2016 maggio 26; 127(21): 2569-2574.
7. Durie BG, et al: Bortezomib con lenalidomide e desametasone rispetto a lenalidomide e desametasone da soli in pazienti con mieloma di nuova diagnosi senza intenzione di trapianto autologo immediato di cellule staminali (SWOG S0777): studio randomizzato di fase 3, in aperto. Lancet 2017 Feb 4; 389(10068): 519-527.
8. Hulin C, et al: Risultati aggiornati e impatto dell’età con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio o melfalan, prednisone e talidomide nello studio randomizzato di fase III FIRST. J Clin Oncol 2016 Oct 20; 34(30): 3609-3617.
9. McCarthy PL, et al: Mantenimento della lenalidomide dopo il trapianto autologo di cellule staminali nel mieloma multiplo di nuova diagnosi: una meta-analisi. J Clin Oncol 2017 Jul 25: JCO2017726679. DOI: 10.1200/JCO.2017.72.6679 [Epub ahead of print].
10. Goldschmid H, et al: Bortezomib prima e dopo la terapia ad alte dosi nel mieloma: risultati a lungo termine dello studio di fase III HOVON-65/GMMG-HD4. Leucemia 2017 Jul 4. DOI: 10.1038/leu.2017.211 [Epub ahead of print].
11. Morgan GJ, et al: Follow-up a lungo termine dello studio MRC Myeloma IX: esiti di sopravvivenza con il trattamento con bifosfonati e talidomide. Clin Cancer Res 2013 Nov 1; 19(21): 6030-6038.
12. Raje N, et al: Uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, che confronta il denosumab con l’acido zoledronico (ZA) per il trattamento della malattia ossea nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.^16° International Myeloma Workshop (IMW) 2017; Abstract 546.

InFo ONcOLOGIA & EMATOLOGIA 2017; 5(5): 13-15.