Prove del beneficio aggiuntivo del doppio blocco

Un gruppo di esperti vede un notevole beneficio aggiunto nel doppio blocco encorafenib combinato con cetuximab nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico con mutazione BRAFV600E dopo una precedente terapia sistemica. Questa è la conclusione di una valutazione dei benefici attuali.

Il doppio blocco costituito dall’inibitore BRAF encorafenib (BRAFTOVI®) [1] e dall’anticorpo anti-EGFR cetuximab è stato approvato dalla Commissione Europea da giugno 2020 per il trattamento dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto (mCRC) mutato in BRAFV600E, che hanno già ricevuto una precedente terapia sistemica [1,2]. Il 17 dicembre 2020, il Comitato Federale Congiunto (G-BA)* ha identificato una “indicazione di sostanziale beneficio aggiuntivo” del doppio blocco rispetto alla terapia di confronto appropriata (irinotecan + cetuximab e FOLFIRI + cetuximab) [3,4]. Secondo il G-BA, ci sono chiari vantaggi nelle categorie di endpoint di mortalità ed eventi avversi per la terapia con il doppio blocco rispetto alla terapia di confronto appropriata. Secondo il G-BA, c’è anche un vantaggio per il doppio blocco per quanto riguarda la morbilità [4].

* Il Comitato Federale Congiunto (G-BA) è composto dalle quattro grandi organizzazioni di autogoverno del sistema sanitario tedesco (Kassenärztliche Bundesvereinigung, Kassenzahnärztliche Bundesvereinigung, Deutsche Krankenhausgesellschaft e Spitzenverband der Krankenkassen). Determina quali prestazioni mediche gli assicurati possono richiedere. Il risultato della valutazione del G-BA costituisce la base per le trattative con il GKV-Spitzenverband sull’importo del rimborso.

Encorafenib combinato con cetuximab: prolungamento della sopravvivenza globale

I risultati dello studio randomizzato, aperto, multicentrico di fase III BEACON-CRC sono stati utilizzati per la valutazione dei benefici (box) [3–6]. Questo studio ha valutato la combinazione dell’inibitore BRAF encorafenib (BRAFTOVI®) e dell’anticorpo anti-EGFR cetuximab con e senza l’inibitore MEK binimetinib rispetto alla chemioterapia (FOLFIRI o irinotecan) più cetuximab. Sono stati inclusi i pazienti con tumore del colon-retto metastatico BRAFV600E-mutato che hanno avuto una progressione della malattia dopo una o due terapie sistemiche precedenti. Gli endpoint primari di efficacia erano OS e ORR nel gruppo di trattamento a triplo blocco rispetto al gruppo di controllo. Lo studio è stato potenziato per l’endpoint secondario principale – OS nel gruppo di terapia con doppio blocco rispetto al gruppo di controllo. L’analisi dei dati dello studio mostra un prolungamento statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale (OS) con il trattamento con encorafenib + cetuximab rispetto a irinotecan + cetuximab o FOLFIRI + cetuximab (box). L’entità del prolungamento della OS è valutata dal G-BA come un “miglioramento significativo del beneficio terapeutico”, tenendo conto della scarsa prognosi di sopravvivenza dei pazienti con tumori BRAF-mutati e dello stadio avanzato della malattia e del trattamento [4]. Nella categoria di endpoint morbilità, secondo il G-BA, c’è un carico di diarrea significativamente inferiore tra i pazienti in terapia con il doppio blocco. Per quanto riguarda gli effetti collaterali, la G-BA afferma “effetti esclusivamente positivi per encorafenib + cetuximab” [4]. Nella categoria di endpoint qualità della vita correlata alla salute, secondo il G-BA il doppio blocco non comporta né un vantaggio né uno svantaggio. Nella sua conclusione, il G-BA afferma una “indicazione di un considerevole beneficio aggiuntivo per encorafenib + cetuximab rispetto a irinotecan + cetuximab o FOLFIRI + cetuximab” sulla base dei dati dello studio [3,4].

Lo studio BEACON-CRC è stato incluso retrospettivamente nella valutazione.

La valutazione positiva del G-BA ha rivisto la decisione di un parere di esperti dell’Istituto per la Qualità e l’Efficienza nell’Assistenza Sanitaria (IQWiG) del settembre 2020, in cui lo studio pivotale pertinente BEACON-CRC era stato classificato come non utilizzabile per la valutazione dei benefici aggiuntivi, in quanto l’aggiunta di cetuximab a irinotecan o FOLFIRI nel braccio di controllo rappresentava, secondo l’IQWiG, una deviazione inappropriata dalla terapia comparativa appropriata precedentemente definita dal G-BA [7]. Tuttavia, tenendo conto della dichiarazione congiunta del Gruppo di Lavoro sull’Oncologia Interna della Società Tedesca del Cancro (DKG), della Società Tedesca di Ematologia e Oncologia Medica (DGHO) e della Società Tedesca di Gastroenterologia, Malattie Digestive e Metaboliche (DGVS), il G-BA ha modificato la terapia comparativa appropriata aggiungendo gli inibitori dell’EGFR (cetuximab, panitumumab) in combinazione con terapie contenenti irinotecan [4,8]. A causa di questa successiva modifica, lo studio pivotale BEACON-CRC ha potuto finalmente essere utilizzato dal G-BA per valutare il beneficio aggiuntivo. “Con la ‘prova di un sostanziale beneficio aggiunto’ per la nostra indicazione mCRC, la valutazione negativa iniziale di IQWiG, basata sul mancato raggiungimento della terapia di confronto appropriata, è stata completamente rivista dal G-BA”, spiega il dottor Kai Neckermann, Business Unit Director Oncology (Germania-Austria-Svizzera) di Pierre Fabre. Una decisione del G-BA contraria alla raccomandazione di IQWiG è notevole e parla dell’alta affidabilità dei dati. “Siamo molto soddisfatti perché questo riflette adeguatamente il valore della terapia per i pazienti”, continua Neckermann.

Sulla base dell’analisi primaria dello studio BEACON-CRC, la Commissione Europea ha concesso l’approvazione nel giugno 2020 per il doppio blocco di encorafenib (BRAFTOVI®) più cetuximab per il trattamento di pazienti adulti affetti da mCRC con mutazione BRAFV600E dopo una precedente terapia sistemica [1]. Lo studio è stato condotto in oltre 200 centri in tutto il mondo ed è stato sostenuto da ONO Pharmaceutical, Pierre Fabre, Array BioPharma/Pfizer e Merck.

Letteratura:

Informazioni professionali BRAFTOVI®: Pierre Fabre Pharma GmbH, a partire da giugno 2020.
Agenzia Europea dei Medicinali: BRAFTOVI® (encorafenib) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, www.ema.europa.eu, ultimo accesso gennaio 2021.
Commissione mista federale, risoluzione del 17.12.2020. Arzneimittel-Richtlinie/Anlage XII: Encorafenib (nuova indicazione: carcinoma colorettale metastatico con mutazione BRAF V600E dopo una precedente terapia sistemica; in combinazione con cetuximab), www.g-ba.de, ultimo accesso gennaio 2021.
Commissione federale paritetica, Motivi a sostegno della decisione del 17.12.2020. Arzneimittel-Richtlinie/Anlage XII: Encorafenib (nuova indicazione: carcinoma colorettale metastatico con mutazione BRAF V600E dopo una precedente terapia sistemica; in combinazione con cetuximab), www.g-ba.de, ultimo accesso gennaio 2021.
Kopetz S, et al.: Encorafenib, binimetinib e cetuximab nel carcinoma colorettale mutato BRAFV600E. N Engl J Med 2019; 381(17): 1632-1643.
Kopetz S et al: J Clin Oncol 2020; 38(15_suppl): Abstract #4001 e presentazione.
Rapporti IQWiG – N. 976: Encorafenib (cancro del colon-retto) – valutazione dei benefici secondo il § 35a SGB V; valutazione del dossier V1.0 al 29.09.2020. Disponibile all’indirizzo: www.g-ba.de, ultimo accesso gennaio 2021.
Dichiarazione sulla valutazione dei benefici secondo il §35a SGB V, encorafenib (nuova indicazione carcinoma colorettale metastatico), Rapporto IQWiG n. 976; AIO, DGHO, DGVS, 22 ottobre 2020, www.dgho.de/publikationen, ultimo accesso gennaio 2021.
L’Osservatorio Globale del Cancro, 2018. Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro, Organizzazione Mondiale della Sanità, https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/10_8_9-Colorectum-fact-sheet.pdf, ultimo accesso gennaio 2021.
Van Cutsem E, et al: Ann Oncol 2016; 27(8): 1386-1422.
Modest DP, et al: Ann Oncol 2016; 27(9): 1746-1753.
“Prove di un sostanziale beneficio aggiuntivo nel mCRC mutato da BRAF: G-BA valuta positivamente il doppio blocco costituito da encorafenib e cetuximab”, Pierre Fabre GmbH, 11.1.21