Psoriasi – dall’immunopatogenesi alla terapia di successo

Gli innovativi trattamenti sistemici per la psoriasi sono un ottimo esempio di medicina traslazionale. In una revisione pubblicata lo scorso anno sul Journal of Investigative Dermatology, il Prof. Peter van de Kerkhof, MD, ex Presidente della Società Europea per la Ricerca Dermatologica (ESDR) e Chief Medical Officer presso l’International Psoriasis Council, fornisce un aggiornamento sui concetti immunopatogenetici rilevanti per la terapia nella psoriasi.

Negli ultimi decenni, sono stati compiuti notevoli progressi nel chiarire la patogenesi complessa e multifattoriale della psoriasi, come base per lo sviluppo di opzioni terapeutiche altamente efficaci [1]. Oggi, a livello cellulare e molecolare, una risposta immunitaria mediata dalle cellule T e un ambiente citochinico caratteristico associato sono considerati il pato-meccanismo essenziale [2]. A livello genetico, sono stati identificati numerosi loci genici associati alla psoriasi. HLA-C*06:02 è considerato il principale allele di rischio della psoriasi volgare [3]. Si trova sul locus di suscettibilità alla psoriasi PSORS1. L’evidenza dei meccanismi patologici autoimmuni nella psoriasi è stata fornita dalla scoperta che l’HLA-C*06:02 suscita una risposta autoimmune contro l’ADAMTSL5, un autoantigene melanocitario [17,18]. Oltre ad ADAMTSL5, LL-37/Catelicidina e PLA2G4D sono altri due potenziali autoantigeni che sembrano avere un ruolo nell’inizio o nel mantenimento delle lesioni psoriasiche [19].

La psoriasi come malattia autoimmune mediata dalle cellule T

I processi del sistema immunitario innato e acquisito sono coinvolti nell’immunopatogenesi della psoriasi. (Fig. 1). Involte nell’inizio della cascata infiammatoria sono le cellule del sistema immunitario innato. Qui, le cellule dendritiche (DC) e i macrofagi sembrano svolgere un ruolo chiave nell’instaurazione di una risposta immunitaria dominata dalle cellule T helper-1 (Th1) e Th17. L’attivazione delle DC nella pelle porta al rilascio di interleuchine-12 (IL-12) e IL-23, che stimolano le cellule T naïve a differenziarsi in cellule Th1 (tramite IL-12) e Th17 (tramite IL-23) [4]. Le cellule T helper (Th) coordinano la risposta immunitaria adattativa mediata dalle cellule. Le cellule Th1 e Th17 attivate secernono le citochine IFN-γ e TNF-α e IL-17 e IL-22, rispettivamente, che guidano un’ulteriore patogenesi [5,6].

Ambiente proinfiammatorio

Nella psoriasi, la risposta immunitaria è mediata principalmente dalle cellule Th1. mentre nella dermatite atopica c’è una dominanza Th2. Le popolazioni di cellule T nelle biopsie delle lesioni psoriasiche, che hanno mostrato infiltrati di cellule T diversi rispetto alle lesioni nel contesto della dermatite atopica nello stesso paziente, confermano il paradigma Th1/Th2 [1,8]. TNF-α, IFN-γ, IL-17A, IL-17F, IL-22 e IL-6 formano una rete di citochine nelle lesioni psoriasiche che, tra l’altro, induce l’iperproliferazione dei cheratinociti [1]. Il processo di differenziazione accelerata dei cheratinociti accorcia il loro tempo di transito dallo strato basale allo strato corneo da circa 30 a 5-8 giorni [9]. Questo provoca la desquamazione e l’ispessimento dell’epidermide tipici della psoriasi. I cheratinociti attivati producono anche mediatori proinfiammatori ed esprimono molecole di adesione sulla superficie cellulare, portando all’amplificazione e alla cronicizzazione della risposta immunitaria [10].

Memoria immunologica: cellule T di memoria residenti nel tessuto

Le lesioni psoriasiche hanno un numero di cellule immunitarie totali più elevato rispetto alla pelle sana [11]. Anche nella pelle dei pazienti affetti da psoriasi, che clinicamente non presenta lesioni, è stato possibile rilevare un numero maggiore di cellule T rispetto alla pelle sana [11]. L’accumulo intraepidermico di cellule CD8 è fondamentale per lo sviluppo delle lesioni psoriasiche [1]. Ma come nasce? Dopo che gli autoantigeni sono stati presentati alle cellule dendritiche, si verifica l’attivazione delle cellule T. Le cellule T attivate migrano nell’epidermide, per cui sono necessari processi complessi per entrare nell’epidermide – si sospetta che le integrine α1β1 giochino un ruolo importante in questo. Il blocco di α1β1 mediante un anticorpo monoclonale ha provocato l’accumulo di cellule T epidermiche e lo sviluppo di lesioni psoriasiche nel modello murino [12].

Le cellule T, che si trovano nell’epidermide, svolgono un ruolo estremamente importante nella patogenesi della psoriasi. Nelle placche psoriasiche, le cellule CD4-positive si trovano principalmente nel derma e le cellule CD8-positive prevalentemente nell’epidermide [13]. Una grande percentuale di cellule CD8-positive nell’epidermide appartiene alle “cellule T di memoria residenti nel tessuto” (cellule TRM, CD8+ TRM). Si tratta di cellule T di memoria, che rimangono nelle lesioni psoriasiche eliminate e mantengono una memoria immunologica, il che spiega perché le lesioni psoriasiche spesso si ripresentano negli stessi siti [14]. I TRM CD8+ sono un potenziale biomarcatore dell’attività residua della malattia [15,16].

Revisione dell’anamnesi: terapie sistemiche antipsoriasiche

Negli anni ’80, gli studi con l’immunosoppressore ciclosporina A, che si è dimostrato efficace nel trattamento della psoriasi, hanno confermato che si tratta di una malattia mediata dalle cellule T [26,27]. La ciclosporina inibisce la fosfatasi calcineurina nel citoplasma e quindi blocca la fosforilazione del fattore nucleare per le cellule T (NFATc), responsabile dell’attivazione dei geni di varie citochine proinfiammatorie [1]. Un ulteriore sostegno alla tesi che le cellule T sono un importante bersaglio terapeutico è stato fornito dagli effetti antipsoriatici degli anti-CD4 e CTLA-4-Ig [28,29]. Negli anni ’90, un gruppo di ricerca statunitense ha dimostrato che le lesioni potevano essere indotte iniettando cellule T autologhe nella pelle psoriasica non malata innestata su topi SCID [30]. Nello stesso modello, è stato dimostrato che i linfociti T CD4+ inducono lesioni psoriasiche nella pelle psoriasica non malata [31].

Le cellule Th CD4+ sono note per secernere diverse citochine. L’importanza di queste sostanze messaggere nella patogenesi della psoriasi è confermata dall’ottima risposta terapeutica con la neutralizzazione mirata di singole citochine del sistema immunitario. In primo luogo, è stato scoperto che il blocco del TNF-α aiuta ad alleviare la psoriasi [32,33]. Ustekinumab, un biologico diretto contro la subunità p40 comune di IL-12 e IL-23, è stato successivamente approvato e ha mostrato una buona efficacia nella psoriasi [1]. Gli anticorpi monoclonali che mirano selettivamente alla subunità p19 dell’IL-23 (guselkumab, risankizumab, tildrakizumab) si sono dimostrati ancora più efficaci (box). Anche i biologici che hanno come bersaglio l’IL-17A (secukinumab, ixekizumab) o che provocano una doppia inibizione dell’IL-17A e dell’IL17F (bimekizumab) sono molto efficaci (vedere riquadro).

Oltre alle varie classi di biologici (antagonisti del TNFα, dell’IL-17, dell’IL-12/23 o dell’IL-23) e alle terapie sistemiche convenzionali (ciclosporina A, metotrexato, acitretina o esteri dell’acido fumarico), anche gli agenti a piccole molecole svolgono un ruolo nella terapia farmacologica della psoriasi. Apremilast è un inibitore orale della PDE-4 (fosfodiesterasi-4) approvato per il trattamento della psoriasi, tra le altre condizioni. Gli effetti antinfiammatori di apremilast sono determinati da un aumento dei livelli di cAMP intracellulare. Inoltre, il Roflumilast, un inibitore della PDE-4 applicabile per via topica, è attualmente in fase di sperimentazione clinica [34]. Questo vale anche per altri rappresentanti delle “piccole molecole ” (box) .

Letteratura:

1. van de Kerkhof PC: From Empirical to Pathogenesis-Based Treatments for Psoriasis. J Invest Dermatol 2022; 142(7): 1778–1785.
2. Di Meglio P, Villanova F, Nestle FO: Psoriasis. Cold Spring Harb Perspect Med 2014; 4(8): 1–30.
3. Prinz JC: Human Leukocyte Antigen-Class I Alleles and the Autoreactive T Cell Response in Psoriasis Pathogenesis. Front Immunol 2018; 9: 954.
4. Schäkel K, Schön M, Ghoreschi K: Pathogenese der Psoriasis vulgaris. Der Hautarzt 2016; 67(6): 422–431.
5. Di Cesare A, Di Meglio P, Nestle FO: The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis. Journal of Investigative Dermatology 2009; 129(6): 1339–1350.
6. Lynde CW, et al.: Interleukin 17A: toward a new understanding of psoriasis pathogenesis. Journal of the American Academy of Dermatology 2014; 71(1): 141–150.
7. Johansen C, et al.: Inverse regulation of the nuclear factor-κB binding to the p53 and interleukin-8 κB response elements in lesional psoriatic skin. Journal of investigative Dermatology 2005; 124(6): 1284–1292.
8. Eyerich S, et al.: Mutual antagonism of T cells causing psoriasis and atopic eczema.N Engl J Med 2011; 365: 231–238.
9. Schneider S, Li L, Zink A: Psoriasis – Differentialdiagnosen und Therapie. Akt Rheumatol 2022; 47: 324–332.
10. Greb JE, et al.: Psoriasis. Nature Reviews Disease Primers 2016; 2: 16082.
11. Lowes MA, et al.: Increase in TNF-alpha and inducible nitric oxide synthase-expressing dendritic cells in psoriasis and reduction with efalizumab (anti-CD11a). Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 19057–19062.
12. Conrad C, et al.: Alpha1beta1 integrin is crucial for accumulation of epidermal T cells and the development of psoriasis. Nat Med 2007; 13: 836–842.
13. Bovenschen HJ, Seyger MM, van de Kerkhof PC: Plaque psoriasis vs. atopic dermatitis and lichen planus: a comparison for lesional T-cell subsets, epidermal proliferation and differentiation. Br J Dermatol 2005; 153: 72–78.
14. Clark RA: Resident memory T cells in human health and disease. Sci Transl Med. 2015 Jan 7; 7(269): 269rv1.
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DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(2): 20–22