Quando, chi e come trattare?

Se né la profilassi dell’esposizione né i farmaci orientati ai sintomi possono fornire un sollievo sufficiente dai sintomi allergici, è indicata l’immunoterapia specifica (SIT). Si fa una distinzione tra SIT sottocutaneo e sublinguale. Quando si esegue la procedura, è necessario osservare le controindicazioni e monitorare i pazienti. L’anafilassi sistemica grave è molto rara e solitamente prevenibile; al contrario, le reazioni locali sono descritte frequentemente.

In Svizzera, circa il 15-20% della popolazione soffre di allergia ai pollini, il 5-8% di allergia agli acari della polvere domestica e il 3-4% di allergia al veleno di api/vespe (allergia al veleno di imenotteri). Se né la profilassi dell’esposizione né i farmaci orientati ai sintomi possono ottenere un sollievo sufficiente dai sintomi allergici, l’immunoterapia specifica (SIT) è indicata come unico trattamento causale. La SIT può raggiungere la tolleranza agli allergeni e prevenire lo sviluppo di nuove sensibilizzazioni e l’asma bronchiale. Sono disponibili preparazioni sottocutanee e sublinguali per eseguire la SIT.

Meccanismo d’azione del SIT

Per l’immunoterapia specifica sottocutanea (SCIT), a differenza dell’immunoterapia sublinguale (SLIT), il meccanismo d’azione è stato ampiamente chiarito. Sotto l’influenza dell’interleuchina (IL)-10 e -12, si attivano le cellule T-regolatorie [1]. Questo diminuisce il rilascio di IL-5, -4 e -13 e aumenta il rilascio di interferone-γ, Il-10 e fattore di crescita trasformante-β (TGF-β), che riduce la produzione di IgE da parte dei linfociti B e il numero di granulociti eosinofili. Vengono prodotti anticorpi IgG “bloccanti”, specifici per l’allergene, che inibiscono la presentazione dell’antigene, la proliferazione delle cellule T e la degranulazione dei mastociti [2,3].

Estratti di allergeni

Per la SCIT si utilizzano estratti nativi e chimicamente modificati (allergeni). Questi sono solitamente legati a coadiuvanti come l’idrossido di alluminio. I coadiuvanti potenziano l’effetto immunologico degli estratti di allergene. Gli allergeni non modificati e gli estratti chimicamente modificati sono disponibili anche per la SLIT come compresse o soluzioni acquose. A causa delle diverse composizioni e dell’attività allergenica fortemente variabile, tutti gli estratti presentano lo svantaggio di una limitata standardizzazione e del potenziale innesco di effetti collaterali allergici.

Efficacia

A causa dei diversi risultati degli studi, ogni estratto deve essere valutato a sé stante. Una revisione Cochrane pubblicata nel 2007 ha dimostrato una riduzione significativa dell’uso di farmaci e dei sintomi nel trattamento della rinocongiuntivite allergica (RCA) con la SCIT [4]. Questo potrebbe essere confermato anche nei pazienti con asma bronchiale allergica (ABA). I pazienti con rinocongiuntivite e asma beneficiano della SCIT in età precoce. La SCIT per la dermatite atopica o le allergie alimentari non può ancora essere raccomandata. La SCIT protegge dalle reazioni anafilattiche gravi causate da veleni di imenotteri in oltre il 90% dei casi.

Per quanto riguarda l’efficacia della SLIT con polline di erba, diversi studi hanno dimostrato una riduzione dei sintomi e dell’uso di farmaci nei pazienti con RCA. Gli studi sui bambini con rinocongiuntivite allergica hanno mostrato effetti comparabili della SLIT rispetto agli adulti. È molto probabile che la SCIT prevenga una nuova sensibilizzazione e l’asma bronchiale. La SLIT offre il vantaggio, rispetto alla SCIT, che il rischio di reazioni sistemiche gravi è minore [5].

Indicazioni e controindicazioni

La SIT è indicata per i pazienti con RCA stagionale e perenne (pollini, acari della polvere di casa, eventualmente epiteli animali) e ABA, i cui sintomi non possono essere controllati nonostante la terapia farmacologica con, ad esempio, steroidi topici e antistaminici topici e sistemici e le misure di profilassi dell’esposizione, o che hanno controindicazioni o avversioni all’assunzione dei farmaci corrispondenti [6,7]. La SIT è indicata anche per il trattamento dell’allergia al veleno di imenotteri nei pazienti con gravi sintomi generali dopo la puntura di imenotteri [1]. Se la SCIT non è un’opzione nei pazienti sensibilizzati al polline con RCA, è indicata la SLIT. La SLIT non è un’alternativa alla SCIT per l’allergia agli acari della polvere domestica, agli animali, alle muffe o al veleno di imenotteri. Per motivi di conformità, la SIT dovrebbe essere utilizzata solo nei bambini a partire dai cinque anni di età.

Le controindicazioni alla SIT includono l’asma bronchiale grave non controllata o persistente, le malattie autoimmuni o neoplastiche e la mancanza di compliance (il tasso di abbandono con la SLIT può arrivare a >90%). Ulteriori controindicazioni per la SLIT sono l’infiammazione della mucosa orale e faringea, per la SCIT l’assunzione di betabloccanti. In linea di principio, tutte le controindicazioni sono relative e devono essere discusse in ogni singolo caso.

In gravidanza, il rapporto rischio-beneficio della SIT deve essere valutato con molta attenzione, soprattutto nel caso di allergia al veleno di imenotteri. Se evitabile e in assenza di un’indicazione di pericolo vitale, la SIT non deve essere iniziata durante la gravidanza. Se una paziente rimane incinta durante la terapia SIT e la dose massima di SIT è stata raggiunta, la terapia può essere continuata. Non aumenti la dose durante la gravidanza.
Sicurezza e rischi

Nonostante i suoi effetti collaterali allergici potenzialmente gravi e rari, la SCIT è attualmente il gold standard nel trattamento dei pazienti con RCA e ABA. La diagnosi precoce dello sviluppo dell’anafilassi è importante. Il medico che somministra la SIT e il suo staff devono essere addestrati al trattamento delle reazioni anafilattiche. Tutti i pazienti devono essere monitorati per almeno 30 minuti dopo la SIT [8]. Fortunatamente, l’anafilassi sistemica grave è molto rara (<0,01%) e solitamente evitabile se si prendono le precauzioni adeguate.

Sono spesso descritte reazioni locali come bruciore e prurito della mucosa orale e faringea con la SLIT e arrossamento e gonfiore nel sito di iniezione con la SCIT. Se si verifica una forte reazione locale (>10 cm) nel sito di iniezione, la dose non deve essere aumentata all’iniezione successiva. essere ridotto. Prima dell’iniezione successiva può essere somministrato un antistaminico.

Le cause degli effetti avversi devono essere indagate ed evitate il più possibile per l’iniezione successiva. I fattori di rischio per gli effetti avversi durante la SIT includono un forte stress fisico o psicologico prima o dopo la SIT, il consumo di alcol, l’asma bronchiale incontrollata e instabile, le infezioni o il sovradosaggio dell’estratto allergenico [9]. Tutti i pazienti trattati con SIT devono essere dotati di un kit di emergenza (2 compresse di un antistaminico, 2 compresse di ^Spiricort® 50 mg, eventualmente ^EpiPen®).

Realizzazione pratica di un SIT

Prima della SIT, il paziente deve essere informato sulla terapia e la discussione deve essere documentata. In ogni studio in cui si esegue la SIT, deve essere disponibile la possibilità di un trattamento acuto di una reazione anafilattica (in particolare con l’adrenalina come agente di prima scelta) e il personale deve essere regolarmente formato a questo proposito. Si raccomanda di iniziare una SIT solo dopo un preventivo chiarimento allergologico da parte di uno specialista in allergologia o di un medico esperto in allergologia. Il trattamento può poi essere continuato dal medico supervisore. Se i sintomi allergici si manifestano per la prima volta, è necessario attendere una seconda stagione pollinica prima di dare l’indicazione per la SIT.

Prima di iniziare un SIT, viene verificata la rilevanza clinica delle sensazioni riscontrate. La sensibilizzazione che non è correlata clinicamente con i sintomi non è un’indicazione per iniziare la SIT. Al contrario, il prerequisito per iniziare la SIT è la prova di una sensibilizzazione di tipo I mediata da IgE e associata a sintomi clinici (dimostrata con test cutanei e/o in vitro). Se c’è qualche dubbio sui sintomi clinici, è indicato il test di provocazione.

Con la SCIT, nell’estratto deve essere presente il minor numero possibile di allergeni, mentre gli allergeni stagionali e quelli presenti durante tutto l’anno non devono mai essere mescolati. Prima di ogni iniezione, è necessario escludere infezioni, sintomi allergici acuti o l’assunzione di farmaci controindicati. La preparazione e la dose, così come l’identità del paziente, vengono confrontate con l’etichettatura dell’estratto allergenico per escludere confusioni. Nei pazienti con ABA, il picco di flusso viene misurato mezz’ora prima e mezz’ora dopo l’iniezione [10].

Il medico inietta lo SCIT in modo strettamente sottocutaneo, a circa una mano di larghezza sopra il gomito, sul retro della parte superiore del braccio. Infine, vengono documentati la dose, il sito di iniezione e le eventuali reazioni locali/sistemiche che si verificano. Nella fase di aumento, gli intervalli tra due iniezioni sono di 1-2 settimane. Una volta raggiunta la dose massima, gli intervalli possono essere estesi a 1-2 mesi. Se l’intervallo tra due iniezioni è superiore a due mesi, potrebbe essere necessario consultare un allergologo. Nella SCIT con aeroallergeni stagionali, l’aumento è pre-stagionale; dopo aver raggiunto la dose massima, la SCIT può essere continuata tutto l’anno o pre-stagionale per un totale di tre-cinque anni. A seconda dei sintomi allergici stagionali, la dose deve essere ridotta durante la stagione pollinica in questione, nel caso della SCIT talisonale [10].

Quando si somministrano più estratti di allergeni nella stessa sessione, si raccomanda di mantenere un periodo di 15 minuti tra le iniezioni. Nei centri, il SIT può anche essere eseguito in una procedura a grappolo o di corsa. In particolare, la SCIT nelle allergie gravi al veleno di imenotteri viene spesso avviata in condizioni di stato stazionario, utilizzando il metodo ultra-rush. Successivamente, la dose di mantenimento viene somministrata a intervalli di un mese. Nei pazienti con reazioni gravi alle punture, triptasi sierica elevata >11,4 µg/l  e/o mastocitosi, si raccomanda la SCIT a vita.

La SLIT con allergeni da inalazione può essere somministrata per via sublinguale in gocce o compresse per tre anni. La prima dose deve essere somministrata sotto osservazione medica per 30 minuti, dopodiché il paziente può assumere la SLIT in modo indipendente. La SLIT tende ad essere eseguita prima della stagione per motivi di conformità. In caso di somministrazione dovish, può essere necessaria una riduzione temporanea della dose, a seconda dei sintomi, analogamente alla SCIT. Se l’interruzione dura più di 7-14 giorni, la dose deve essere ridotta o la SLIT deve essere interrotta e riavviata.

Cosa ci riserva il futuro?

Un trattamento allergologico ottimale sarebbe un SIT su misura per il modello allergenico individuale del rispettivo paziente. Negli ultimi anni ci siamo sempre più avvicinati a questo obiettivo. Sono disponibili sempre più allergeni ricombinanti per la diagnosi e la valutazione del successo terapeutico della SIT. Le miscele di allergeni che non possono essere prodotte con estratti naturali potrebbero consentire un uso più ampio della SIT attraverso l’impiego di allergeni “ricombinanti ipoallergenici” prodotti biotecnologicamente. Gli immunomodulatori e le modifiche (chimiche) degli allergeni, ad esempio con la glutaraldeide, la depigmentazione, la frammentazione e il riarrangiamento genico, nonché i coadiuvanti innovativi come il monofosforil lipide A, sono promettenti. Una riduzione degli effetti collaterali potrebbe essere ottenuta con gli anti-IgE (omalizumab) durante la SIT [2].

L’immunoterapia intralinfatica, vettoriale, basata sul DNA o sull’RNA sono i sogni del futuro. Certamente, c’è ancora molto bisogno di ricerca in questo campo del trattamento delle malattie allergiche. Tuttavia, i nuovi approcci terapeutici innovativi danno la speranza che le malattie allergiche, sempre più frequenti ogni anno, possano essere affrontate con metodi di trattamento più sofisticati.

Conclusione per la pratica

• La SIT è indicata nei pazienti con rinocongiuntivite allergica e asma bronchiale allergico se né la profilassi dell’esposizione né i farmaci orientati ai sintomi possono alleviare i sintomi. .
• L’immunoterapia sottocutanea (SCIT) è il gold standard nel trattamento dei pazienti con rinocongiuntivite allergica e asma allergica o allergia al veleno di imenotteri.
• Se la SCIT non è possibile, l’immunoterapia sublinguale (SLIT) è indicata per l’allergia al polline.
• Le controindicazioni alla SCIT/SLIT includono l’asma bronchiale non controllata, le malattie autoimmuni o oncologiche, l’assunzione di beta-bloccanti e una compliance insufficiente.
• Esiste un rischio maggiore di anafilassi da SCIT/SLIT in caso di infezioni, sintomi allergici acuti, malattie dei mastociti, stress circolatorio (sforzo fisico), sauna, alcol, farmaci come i betabloccanti, sovradosaggio o iniezione errata dell’estratto.
• Un prerequisito per l’attuazione della SIT è il controllo adeguato dell’anafilassi da parte del medico curante.
• La SCIT/SLIT dura 3-5 anni, forse per tutta la vita nel caso di allergia al veleno di imenotteri.

Letteratura:

1. Roche AM, Wise SK: Immunoterapia sottocutanea. Int Forum Allergy Rhinol 2014; 4: S51-S54.
2. Klimek L, Pfaar O: Immunoterapia specifica. Sviluppi attuali e tendenze future. Allergo J 2011; 20: 452-459.
3. Pfaar O, et al: Linee guida per l’immunoterapia (allergene-) specifica nelle malattie allergiche IgE-mediate. Allergo J Int 2014; 23: 282-319.
4. Calderon MA, et al: Immunoterapia con iniezione di allergeni per la rinite allergica stagionale. Cochrane Database Syst Rev 2007; 1: CD001936.
5. Nelson HS: Immunoterapia sottocutanea contro immunoterapia sublinguale: quale è più efficace? J Allergy Clin Immunol Pract; 2: 144-149.
6. Un aggiornamento sulla gestione del raffreddore da fieno negli adulti. Drug Ther Bull 2013; 51: 30-33.
7. Brehler R, et al.: Immunoterapia specifica – indicazioni e modalità d’azione. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(9): 148-158.
8. Leatherman BD: Anafilassi nella pratica allergologica. Forum internazionale di allergia e rinologia 2014; 4: S60-65.
9. Luengo O, Cardona V: Diagnosi risolta per componenti: quando si deve usare? Allergia Clinica e Traslazionale 2014; 4: 28.
10. Rank MA, Bernstein DI: Migliorare la sicurezza dell’immunoterapia. J Allergy Clin Immunol Pract 2013; 2: 131-135.
     

PRATICA GP 2015; 10(3): 26-30