La terapia di resincronizzazione cardiaca con defibrillatore (CRT-D) impiantata di recente riduce il rischio di morbilità e mortalità nei pazienti con blocco di branca sinistra, insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta (HFrEF). Tuttavia, nei pazienti HFrEF con stimolazione ventricolare destra (RVP), l’efficacia di un upgrade CRT-D è incerta. Al Congresso ESC, il dottor Béla Merkely ha presentato i risultati dello studio BUDAPEST CRT upgrade, in cui i pazienti con un pacemaker o un ICD convenzionale sono stati randomizzati a ricevere un CRT-ICD upgrade o un ICD standard [1,2].
Il numero stimato di pazienti impiantati con un pacemaker (PM) o un defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) ha superato il milione di dispositivi all’anno in tutto il mondo e continua ad aumentare a causa dell’invecchiamento della popolazione [3,4]. Entro pochi anni dall’impianto, circa il 30% dei pazienti con dispositivi PM o ICD sperimenta una disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (LV) a causa della dissincronia intraventricolare indotta dalla stimolazione del ventricolo destro, con un’incidenza relativamente alta di ricoveri per insufficienza cardiaca (HF) ed esiti clinici avversi associati [5–7]. Nei pazienti con HF e frazione di eiezione ridotta (HFrEF), complesso QRS ampio con blocco di branca sinistra (LBBB) e senza precedente impianto di un pacemaker, è stato dimostrato un chiaro beneficio dell’impianto di un dispositivo de novo per la terapia di risincronizzazione cardiaca (CRT) [8–11]. Poiché la dissincronia indotta dalla stimolazione RV è paragonabile al LBBB intrinseco, i pazienti con stimolazione RV significativa e disfunzione LV sembrano essere a maggior rischio di ulteriore rimodellamento LV e di esiti avversi [5,6,12,13].
Le attuali linee guida europee raccomandano un upgrade alla CRT nei pazienti con un elevato carico di stimolazione RV come indicazione di classe IIa [8,14]. Le linee guida 2023 della Heart Rhythm Society/Asia Pacific Heart Rhythm Society/Latin American Heart Rhythm Society raccomandano la stimolazione biventricolare di Grado B Classe I per la stimolazione RV sintomatica ad alto stress di stimolazione e la funzione LV compromessa [15].
Tuttavia, nei pazienti con HFrEF e un dispositivo PM o ICD precedentemente impiantato, il potenziale beneficio dell’aggiornamento alla CRT in termini di esiti difficili non è stato stabilito, poiché non esistono studi randomizzati controllati adatti a valutare questa domanda e a indagare la mortalità e/o gli eventi HF [16]. Inoltre, dati precedenti hanno dimostrato che le procedure di aggiornamento indicate spesso non vengono eseguite o vengono rimandate a una data successiva, non determinata, in >60% dei candidati [17]. Poiché una percentuale significativa di pazienti con HFrEF e PM o ICD ha un carico elevato di stimolazione RV [18,19], lo studio BUDAPEST-CRT ha ipotizzato che fossero a rischio di un ulteriore rimodellamento LV negativo e che potessero beneficiare di un passaggio alla CRT.
Lo studio BUDAPEST-CRT-Upgrade (Biventricular Upgrade on left ventricular reverse remodelling and clinical outcomes in patients with left ventricular Dysfunction and intermittent or permanent APical/SepTal right ventricular pacing Upgrade CRT) ha quindi confrontato l’efficacia e la sicurezza di un upgrade CRT rispetto all’ICD nei pazienti HFrEF con un PM/ICD non CRT e una stimolazione RV intermittente o permanente. [20]. Si è ipotizzato che l’aggiornamento alla terapia di resincronizzazione cardiaca con defibrillatore (CRT-D) rispetto all’aggiornamento al solo ICD fosse associato a un miglioramento degli esiti clinici, definiti come rischio di mortalità per tutte le cause, di ospedalizzazione per HF o di riduzione del volume end-sistolico LV (LVESV) inferiore al 15% a 12 mesi.
Aggiornamento CRT per insufficienza cardiaca con stimolazione RV
Lo studio prospettico, multicentrico, randomizzato e controllato di fase III ha incluso pazienti di età ≥18 anni che erano stati impiantati con un PM o un ICD da almeno sei mesi e presentavano tutte le seguenti caratteristiche: (i) frazione di eiezione LV ridotta (LVEF, ≤35%), (ii) sintomi di HF [classi II-IVa della New York Heart Association (NYHA)], (iii) QRS pacemaker ampio (≥150 ms) e (iv) Carico del pacemaker RV ≥20% e trattamento con terapia medica guidata. I pazienti sono stati esclusi se erano idonei per la CRT secondo i criteri delle linee guida attuali (LBBB intrinseco), se avevano una dilatazione grave della RV (diametro trasversale basale della RV >50 mm all’ecocardiografia), se avevano evidenza di una grave cardiopatia valvolare o di una grave disfunzione renale (creatinina >200 µmol/L). Questi pazienti hanno spesso una prognosi di 1 anno scarsa, che li rende candidati discutibili per la terapia con defibrillatore. Inoltre, i pazienti che erano sopravvissuti a un infarto miocardico acuto o a una rivascolarizzazione coronarica nei tre mesi precedenti non sono stati inclusi nello studio.
Coloro che hanno soddisfatto i criteri di inclusione sono stati assegnati in modo casuale, in un rapporto di 3:2, a un aggiornamento CRT-D o a un ICD. La randomizzazione si è basata su blocchi permutati di cinque, stratificati per centro e generati tramite un sistema basato sul web. Per i pazienti con un ICD precedentemente impiantato che sono stati assegnati al braccio ICD, c’erano due opzioni: nessuna procedura o aggiornamento CRT-D con funzione CRT-D disattivata. Gli elettrodi di stimolazione RV impiantati in precedenza potevano essere estratti a discrezione del medico.
Endpoint primari, secondari e terziari
L’endpoint primario era il composito di primo ricovero per HF, mortalità per tutte le cause entro un anno o riduzione ecocardiografica del LVESV inferiore al 15% dal basale a 12 mesi. Gli endpoint secondari erano la mortalità per tutte le cause e l’ospedalizzazione per HF, la sola mortalità per tutte le cause e il rimodellamento LV inverso, definito come la variazione determinata ecocardiograficamente della LVEF o del volume LV end-diastolico (LVEDV) tra il basale e i 12 mesi.
Gli endpoint terziari comprendevano il tasso di successo e la sicurezza degli impianti. Un comitato di valutazione indipendente ha valutato gli eventi di ricovero per HF in cieco, in base a definizioni predefinite. Le immagini ecocardiografiche sono state analizzate dal Laboratorio Core Ecocardiografico dell’Università Semmelweis senza conoscere l’assegnazione del trattamento.
Aggiornamento della stimolazione ventricolare destra alla terapia di risincronizzazione cardiaca
Tra il 2014 e il 2021, un totale di 360 pazienti sono stati arruolati in 17 siti in sette Paesi e assegnati in modo casuale a una procedura di aggiornamento CRT-D (n=215) o ICD (n=145). La popolazione dello studio presentava un numero considerevole di malattie concomitanti, in particolare la fibrillazione atriale, un precedente attacco cardiaco o il diabete. Quasi la metà dei pazienti è stata ricoverata per HF nei 12 mesi precedenti l’inclusione nello studio. La LVEF media era del 24,8 ± 6,6% e più di due terzi dei pazienti avevano un dispositivo PM (prevalentemente DDD) impiantato con una stimolazione RV elevata.
Quattro (1,9%) pazienti assegnati al braccio CRT-D non hanno superato la procedura di upgrade a causa del fallimento dell’impianto dell’elettrocatetere LV, mentre quattro (1,9%) pazienti nel braccio CRT-D e uno (0,7%) nel braccio ICD sono stati ritirati prima della procedura. I pazienti sono stati osservati per una mediana di 12,4 mesi. Ventisette pazienti (18,6%) sono passati dal braccio ICD alla CRT-D con stimolazione biventricolare attivata. Un totale di 12 (5,6%) pazienti nel braccio CRT-D e 16 (11,0%) pazienti nel braccio ICD sono morti durante il follow-up.
Alla fine dello studio, lo stato vitale (vivo o morto) di tutti i pazienti era noto e tutti i ricoveri sono stati riportati dagli investigatori del centro, senza che nessun paziente sia stato perso al follow-up. Non è stato possibile analizzare i cambiamenti dei parametri determinati ecocardiograficamente in 36 pazienti del gruppo CRT-D e in 17 pazienti del gruppo ICD.
L’aggiornamento della CRT-D riduce la morbilità e la mortalità
Nella popolazione ITT, l’esito primario si è verificato in 58/179 (32,4%) pazienti nel braccio CRT-D e in 101/128 (78,9%) nel braccio ICD (OR aggiustato 0,11; 95% CI 0,06-0,19; p<0,001). Il composito di mortalità per tutte le cause e ricovero per HF (hazard ratio aggiustato (HR) 0,27, 95% CI 0,16-0,47; p<0,001) (Fig. 1A) e la risposta morfologica e funzionale del LV (differenza dopo 12 mesi in LVEDV, -39,00 mL, 95% CI -51,73 a -26,27; p<0,001, e differenza a 12 mesi nella LVEF, 9,76%, 95% CI 7,55-11,98; p<0,001) erano a favore di un aggiornamento CRT-D. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nella mortalità per tutte le cause tra i due bracci (HR aggiustato 0,52, 95% CI 0,23-1,16; p=0,110). (Fig. 1B), indicando che l’endpoint secondario composito era principalmente guidato dalla riduzione dei ricoveri per HF (HR aggiustato 0,24, 95% CI 0,13-0,43, p<0,001) (Fig. 1C).
In termini di sicurezza, l’incidenza di complicazioni legate alla procedura o al dispositivo è stata simile in entrambi i gruppi (gruppo CRT-D 25/211 [12%] vs. gruppo ICD 11/142 [7,8%]). L’estrazione dell’elettrocatetere è stata eseguita in 32/211 (15%) delle procedure di aggiornamento CRT-D e in 16/142 (11%) delle procedure di aggiornamento ICD. L’insorgenza di aritmie ventricolari gravi è stata significativamente inferiore nel gruppo CRT-D (1/215 pazienti [0,5%]) rispetto al gruppo ICD (21/145 pazienti [14,5%]).
Il passaggio alla CRT ha un impatto importante sui pazienti HFrEF con un elevato carico di stimolazione RV.
Nello studio randomizzato controllato internazionale che ha coinvolto pazienti con HFrEF e stimolazione RV significativa con complesso QRS ampio, l’upgrade della CRT-D ha ridotto l’endpoint primario composito di ricoveri per HF, decessi e assenza di rimodellamento inverso rispetto al solo trattamento con ICD. La terapia di risincronizzazione cardiaca con aggiornamento del defibrillatore è stata associata a un numero significativamente inferiore di ricoveri per HF o a una minore mortalità per tutte le cause rispetto al solo trattamento con ICD, con la CRT-D associata a un migliore rimodellamento inverso dell’LV.
“C’è sempre stato un punto interrogativo sul fatto che la CRT funzionasse o meno per la fibrillazione atriale, e questo studio ha dimostrato che i pazienti con fibrillazione atriale cronica, cioè permanente, potrebbero trarne beneficio”, ha detto il dottor Béla Merkely, Direttore del Centro Cardiovascolare dell’Università Semmelweis di Budapest, in una discussione dopo la sua presentazione.
“I risultati probabilmente cambieranno le linee guida”.
Cecilia Linde, dell’Ospedale Universitario Karolinska di Stoccolma, che ha svolto il ruolo di discussant dopo la presentazione di Merkely, ha sottolineato che molti pazienti che ricevono una terapia di stimolazione RV sono passati alla CRT-D perché è stato dimostrato un miglioramento dei sintomi, ma senza una solida evidenza di un impatto sugli esiti difficili. “Ecco perché lo studio di aggiornamento BUDAPEST-CRT, che si concentra sull’esito, è estremamente importante”, ha sottolineato.
“Nel complesso, abbiamo risultati molto convincenti a favore della CRT”, ha proseguito Linde, sottolineando il significativo rimodellamento inverso dell’LV associato a una riduzione delle aritmie ventricolari, nonché la coerenza tra i sottogruppi. “Il passaggio dalla stimolazione RV alla CRT-D migliora l’esito nella cardiomiopatia indotta da pacemaker”, ha concluso. “Un aggiornamento precoce alla CRT può evitare che un paziente con disfunzione ventricolare sinistra sviluppi un’insufficienza cardiaca. Quindi questo sarà un passo successivo. L’organizzazione del follow-up del dispositivo deve essere ottimizzata per rilevare la cardiomiopatia indotta dal pacemaker. Penso che il risultato avrà probabilmente un impatto sulle linee guida”.
Letteratura:
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CARDIOVASC 2023; 22(4): 24-26 (pubblicato il 28.11.23, prima della stampa)
