Gli inibitori orali della Janus chinasi (JAKi) stanno guadagnando terreno nel trattamento delle malattie reumatoidi infiammatorie e sono stati quindi un argomento molto discusso al congresso annuale della Società Svizzera di Reumatologia (SGR) di quest’anno. Il Prof. Dr. med. Andrea Rubbert-Roth e il Prof. Dr. med. Gerd Burmester hanno informato sugli sviluppi attuali.
“Quello che ha sempre voluto sapere su JAKi”. Questo è stato il titolo del Simposio Satellite AbbVie dell’8 settembre a Interlaken, moderato dalla Prof.ssa Andrea Rubbert-Roth, San Gallo, e dal Prof. Gerd Burmester, Berlino. I partecipanti non si aspettavano una classica lezione frontale, ma un “gioco di dadi” interattivo. Un cubo di tessuto sovradimensionato ha deciso quale focus tematico intorno a JAKi avrebbe dovuto essere discusso; i partecipanti hanno poi votato la domanda specifica da porre all’esperto. Un’attenzione particolare è stata rivolta all’inibitore selettivo della JAK upadacitinib (UPA; RINVOQ®), che è l’unico JAKi in Svizzera che può essere attualmente utilizzato nelle tre indicazioni spondiloartrite anchilosante (AS), artrite psoriasica (PsA) e artrite reumatoide (RA) [1-3].
La Prof. Dr med. Andrea Rubbert-Roth e il Prof. Dr med. Gerd Burmester al Congresso SGR 2022.
Gli eventi cardiovascolari sono un effetto di classe della JAKi?
Il primo lancio: un 6 – domanda Jolly! Lo strangolatore del pubblico vuole sapere: “Gli eventi cardiovascolari sono un problema generale di JAKi?”. Prof. A questo proposito, Burmester discute innanzitutto lo studio prospettico, randomizzato, in aperto, post-marketing ORAL Surveillance, che ha studiato la non inferiorità del JAKi tofacitinib rispetto agli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNFi) etanercept o adalimumab (ADA) per quanto riguarda il verificarsi di eventi cardiovascolari gravi (MACE) e di neoplasie in 4.362 pazienti di età superiore ai 50 anni con artrite reumatoide (RA) e almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare. Il risultato: Tofacitinib ha mostrato un rischio maggiore di MACE e di tumori maligni rispetto al TNFi di confronto [4]. Si tratta ora di un effetto di classe di JAKi? “Sappiamo che i JAKi hanno proprietà diverse, tra cui l’emivita, la metabolizzazione e la selettività”, afferma il Prof. Burmester. Inoltre, ci sono alcuni punti importanti da considerare quando si interpretano i dati della sorveglianza ORAL, ad esempio l’attività della malattia molto elevata, la durata della malattia spesso lunga e il pre-trattamento per lo più subottimale della popolazione di pazienti, per lo più statunitense. La possibilità di trasferire questi risultati alle popolazioni europee deve essere esaminata in ulteriori analisi, ad esempio con i registri.
Discutere gli obiettivi della terapia e allineare le aspettative all’inizio del trattamento.
Successivamente, viene messa a fuoco una domanda pratica: “Quali sono i punti importanti da discutere con i pazienti quando iniziano la terapia?”. Il Prof. Rubbert-Roth sottolinea le possibili discrepanze tra paziente e medico in merito all’obiettivo della terapia. “I parametri importanti per i pazienti sono soprattutto il dolore, la capacità funzionale, la fatica e il sonno. I medici, invece, tendono a concentrarsi maggiormente sulle misure oggettive, come i parametri infiammatori e la diagnostica per immagini. [5-10].” Il Prof. Burmester aggiunge: “Nel corso degli anni, anche i PRO (Patient-Related-Outcomes) sono diventati sempre più importanti per me. Con gli orologi fitness oggi disponibili, possiamo misurare in modo oggettivo parametri semplici come la qualità del sonno o il numero di passi giornalieri”. Inoltre, le aspettative dei pazienti sul successo della terapia sono aumentate in modo significativo, secondo il Prof. Burmester: “In passato, era importante non finire su una sedia a rotelle. Oggi, l’obiettivo principale è quello di poter giocare un terzo set di tennis. Dobbiamo rispettare queste alte aspettative e cercare di soddisfarle”.
Profilo di sicurezza di UPA in relazione a infezioni gravi e malignità
“E le infezioni gravi sotto l’UPA?”, vogliono sapere i partecipanti. Il Prof. Rubbert-Roth mostra i risultati di un’analisi di sicurezza integrata di UPA in RA, AS e PsA (Figura 1). La loro conclusione: i tassi di infezioni gravi e di infezioni opportunistiche erano generalmente simili in tutti i gruppi di trattamento all’interno di ciascuna indicazione. Il Prof. Burmester sottolinea il buon profilo di rischio soprattutto nei pazienti con AS [11]. Per quanto riguarda l’aumento dei tassi di herpes zoster tra gli UPA, fa anche un appello per la vaccinazione Shingrix®, con la quale si può ridurre al minimo il rischio di herpes zoster. Anche in termini di malignità, l’analisi di sicurezza integrata non ha mostrato differenze significative tra UPA e ADA o metotrexato (MTX) rispettivamente in RA e PsA [11]. “Abbiamo ragione nel ritenere che non ci sia alcun segnale qui. Nella SA, che spesso colpisce i pazienti più giovani, i tassi di malignità sono ancora più bassi rispetto alla RA e alla PsA”, commenta il Prof. Rubbert-Roth.
Figura 1: Infezioni gravi per 100 anni-paziente in RA, PsA e AS secondo l’analisi di sicurezza integrata UPA. Adattato secondo [11].
a Include 6 studi randomizzati UPA-RA dal programma di studi SELECT. I dati sono stati messi in comune e raggruppati in base al trattamento e/o al regime di dosaggio. b Pazienti con risposta inadeguata o intolleranza a ≥ 1 DMARD non biologico (SELECT-PsA 1) o ≥ 1 DMARD biologico (SELECT-PsA-2). c Pazienti di SELECT-AXIS 1. ADA, adalimumab; AS, spondilite anchilosante; bDMARD, farmaco biologico antireumatico modificante la malattia; KI, intervallo di confidenza; E, evento; MTX, metotrexato; PsA, artrite psoriasica; PY, anni-paziente; RA, artrite reumatoide; UPA, upadacitinib.
Quando si può usare l’UPA come monoterapia?
“Un numero sempre maggiore di pazienti lamenta un’intolleranza all’MTX e non vuole più assumerlo”, riferisce il Prof. Burmester. Una monoterapia efficace e tollerabile sta quindi diventando sempre più interessante. Nello studio randomizzato, in doppio cieco di fase III SELECT-MONOTHERAPY, i pazienti con RA con risposta inadeguata alla MTX in monoterapia con UPA (15 mg, 1 volta al giorno) hanno raggiunto un tasso di remissione del DAS28-CRP (<2,6) del 28% a 14 settimane, rispetto all'8% in monoterapia con MTX (p ≤ 0,0001) [12]. Nello studio randomizzato, in doppio cieco di fase III SELECT-COMPARE, i tassi di remissione a 12 settimane sono stati del 29% con UPA (15 mg, 1 volta al giorno) + MTX, del 6% con placebo + MTX e del 18% con ADA (40 mg, bisettimanale) + MTX (entrambi p ≤ 0,001) [13]. Prof. Burmester: "Non si nota una grande differenza se l'UPA è combinato con MTX o meno. Se un paziente sta già ricevendo MTX sotto JAKi e lo tollera bene, si può anche continuare con MTX". "Spesso i pazienti decidono di passare alla monoterapia da soli", aggiunge il Prof. Rubbert-Roth.
Quanto è efficace l’UPA nei pazienti con PsA e AS con una risposta inadeguata ai biologici?
L’efficacia dell’UPA (15 mg, 1 volta al giorno) nella PsA è stata studiata in due studi randomizzati di fase III [14, 15]. SELECT PsA 1 comprendeva pazienti biologicamente naïve e SELECT PsA 2 comprendeva pazienti con risposta inadeguata ai biologici. In entrambi gli studi, UPA ha mostrato una risposta significativamente migliore in termini di attività minima della malattia (MDA) rispetto al placebo dopo 24 settimane (Figura 2). “La differenza rispetto al placebo è paragonabile in entrambi gli studi – questo indica una buona efficacia dell’UPA nei pazienti con PsA che non hanno risposto ai biologici”, la valutazione del Prof. Rubbert-Roth. La situazione è simile per la SA (Figura 2) [16, 17]: “Anche in questo caso, l’efficacia dell’UPA in termini di inattività della malattia(Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score-Inactive DiseaseASDAS-ID) nei due studi randomizzati, controllati con placebo, di fase III SELECT AXIS 1 con pazienti naïve ai biologici e SELECT AXIS 2 con pazienti con risposta inadeguata ai biologici, comparabili – forse marginalmente migliori nei pazienti naïve ai biologici”. Per il Prof. Burmester, l’UPA “offre una valida alternativa agli inibitori del TNF e dell’IL-17, proprio per il suo vantaggioso profilo di sicurezza, che viene prontamente accettato dai pazienti”.
Figura 2: Efficacia dell’UPA nei pazienti naïve ai biologici e nei pazienti con risposta inadeguata ai biologici negli studi clinici su PsA e AS. Adattato secondo [14-17].
*** p ≤ 0,001 vs. PBO; [] = confronti aggiustati per la molteplicità. Tutte le analisi sono state eseguite con NRI (imputazione dei non rispondenti). ADA, adalimumab; AS, spondilite anchilosante; ASDAS, punteggio di attività della malattia della spondilite anchilosante; bDMARD, farmaco biologico antireumatico modificante la malattia; csDMARD, DMARD sintetico convenzionale; EOW, bisettimanale; ID, malattia inattiva; IR, risposta inadeguata; MDA, attività minima della malattia; PBO, placebo; PsA, artrite psoriasica; QD, una volta al giorno; UPA, upadacitinib.
Come si comporta l’UPA nella pratica rispetto agli studi clinici?
Per quanto riguarda la questione finale delle prestazioni dell’UPA in condizioni reali, il Prof. Burmester presenta i risultati intermedi dello studio osservazionale post-marketing UPwArds, che indaga l’efficacia e la sicurezza dell’UPA come monoterapia o in combinazione con MTX in pazienti con RA da moderata a grave nella pratica clinica in Germania [18]. Dopo un periodo di osservazione di 6 mesi, il 65% dei pazienti ha raggiunto un valore DAS28-CRP <2,6, e sono stati osservati miglioramenti anche nel dolore e nella fatica. "Questo ci fornisce dati che sono in buon accordo con i risultati degli studi clinici", conclude l'esperto.
Clicchi qui per l’intervista al Prof. Dr. med. Gerd Burmester sul tema degli inibitori JAK!
Riferimenti
Le referenze possono essere richieste dai professionisti all’indirizzo medinfo.ch@abbvie.com.
Rapporto e intervista: Dr. sc. nat. Jennifer Keim
Alle brevi informazioni tecniche di RINVOQ
Questo articolo è stato realizzato con il sostegno finanziario di AbbVie AG, Alte Steinhauserstrasse 14, Cham.
CH-RNQR-220089_10/2022
Articolo online dal 17.11.2022
