Raccomandazioni orientate alla pratica per la terapia sistemica

Fortunatamente, gli sviluppi degli ultimi anni hanno fatto sì che molti pazienti con psoriasi da moderata a grave possano essere trattati in modo efficace. Oltre agli immunosoppressori classici, sono attualmente disponibili diversi biologici e un piccolo inibitore molecolare. Sempre più spesso, l’obiettivo è quello di offrire una terapia individualizzata, in cui le comorbidità/compagni e le preferenze del paziente siano prese in considerazione nella scelta della terapia.

Negli ultimi anni, è stato riconosciuto che la psoriasi non colpisce solo la pelle, ma è una malattia sistemica infiammatoria immuno-mediata. “Per questo motivo, abbiamo assolutamente bisogno di terapie sistemiche per supportare i nostri pazienti nel miglior modo possibile”, ha sottolineato il Dr. Ahmad Jalili, responsabile della Clinica di Dermatologia e Cura della Pelle, Buochs [1]. Nel Rapporto Globale sulla Psoriasi, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha affermato che la psoriasi è associata a una serie di fattori scatenanti e di possibili comorbidità [2] (riquadro). Secondo l’OMS, c’è un’urgente necessità di un trattamento precoce della psoriasi basato su prove di efficacia, per prevenire la progressione della malattia e l’aumento della compromissione cumulativa nel corso della vita.

Classificazione della gravità, nonché anamnesi medica e pre-selezione.

La Regola del Dieci stabilisce che se l’Area di Superficie Corporea (BSA)≥10, l’Indice di Area e Severità della Psoriasi (PASI)≥10 e l’Indice di Qualità della Vita Dermatologica (DLQI)≥10, la psoriasi è da moderata a grave, per cui per definizione viene data l’indicazione al trattamento sistemico [3]. Secondo recenti scoperte, tuttavia, la psoriasi può essere classificata come moderata o grave anche con valori più bassi, se le lesioni in determinate localizzazioni o il prurito grave sono predominanti (riquadro, criteri di aggiornamento) [3].

“È molto importante fare un’anamnesi accurata”, ha sottolineato il dottor Jalili [1]. Sia per i farmaci sistemici convenzionali (csDMARDs) che per gli inibitori sintetici di piccole molecole(sDMARDs), così come per gli agenti biologici/biologici (bDMARDs), il prescreening è necessario prima di iniziare la terapia [1]. A questo scopo, il relatore raccomanda un emocromo abbondante; in particolare, i valori epatici e renali, così come i parametri dell’infiammazione, devono essere registrati e monitorati se necessario (a seconda dell’opzione terapeutica). Inoltre, è necessario effettuare una sierologia dell’epatite e dell’HIV, nonché una verifica della tubercolosi latente o manifesta. Inoltre, occorre verificare lo stato vaccinale e si consiglia di effettuare le vaccinazioni o i richiami necessari, soprattutto con i vaccini vivi, prima di iniziare la terapia.

I criteri importanti per la selezione della terapia includono le caratteristiche del paziente e le eventuali comorbidità. L’artrite psoriasica (PsA) è un effetto collaterale particolarmente comune della psoriasi. Se c’è evidenza di un coinvolgimento articolare nei pazienti, questi possono essere sottoposti a un trattamento efficace anche contro la PsA – quest’ultimo è vero per oltre l’80% delle terapie sistemiche, ha spiegato il dottor Jalili [1]. Il coinvolgimento delle unghie è un fattore di rischio noto per lo sviluppo della PsA a un certo punto del decorso della malattia.

Con quale terapia di sistema iniziare?

In Svizzera, è regolamentato che si debba iniziare prima con un csDMARD (metotrexato, ciclosporina A, acitretina, dimetil fumarato, fototerapia) o spiegare perché questa terapia è controindicata nel rispettivo paziente e si debba usare direttamente un bDMARD o un sDMARD (attualmente è approvato solo apremilast) [1]. Rispetto ai biologici e ad apremilast, gli obiettivi che possono essere realisticamente raggiunti con le terapie sistemiche convenzionali sono più modesti:

• Dimetilfumarato (DMF): in Germania, questo è uno dei farmaci sistemici convenzionali più frequentemente prescritti, dice il dottor Jalili. Il tasso di risposta PASI-75 alla settimana 12 era del 43%, ma è interessante notare che alla settimana 52 è stato raggiunto un tasso di risposta dell’87,7%. Con la DMF, bisogna fare attenzione a un calo della conta linfocitaria (=rischio di infezioni opportunistiche) e come effetto collaterale possono verificarsi disturbi gastrointestinali.
• metotrexato (MTX): Alla settimana 16 è stato raggiunto un tasso di risposta PASI-75 del 41%. La MTX è disponibile in forme di dosaggio orali e sottocutanee (s.c.); in particolare, la MTX s.c. è generalmente molto ben tollerata. Gli studi non hanno evidenziato effetti collaterali gravi né un aumento del rischio di malignità.
• Ciclosporina A (CsA): In uno studio, circa il 40% dei pazienti affetti da psoriasi trattati con CsA ha riportato una risposta soddisfacente. A causa dei rischi noti di effetti collaterali (ad esempio, funzione renale, ipertensione arteriosa), il trattamento a lungo termine con CsA deve essere evitato, se possibile.
• Acitretina: in uno studio con dosi diverse, la risposta migliore è stata ottenuta con 35 mg/d – alla settimana 12, una percentuale del 69% ha raggiunto un PASI-75. L’effetto collaterale più importante (dose-dipendente) è considerato le infezioni mucocutanee.

Se si ottiene una riduzione del PASI di ≥75% nella fase di induzione con una terapia sistemica, il trattamento può essere considerato riuscito. Una riduzione del PASI di <50%, invece, equivale al fallimento del trattamento. Se il PASI è nell’intervallo ≥50 e <75%, si tratta di un successo moderato – se il Dermatology Life Quality Index (DLQI) è <5, la terapia può essere continuata, altrimenti è consigliabile un cambiamento [1].

bDMARD e sDMARD: altamente efficaci contro l’infiammazione sistemica

In Svizzera, apremilast (sDMARD) è inserito nell’elenco delle specialità con una limitazione. La necessità di un’approvazione dei costi deve essere valutata caso per caso [1]. I biologici (bDMARD) sono farmaci geneticamente modificati e interferiscono in modo specifico con la disfunzione del sistema immunitario, bloccando alcune citochine pro-infiammatorie. Pertanto, si può selezionare il rispettivo principio attivo adattato alle caratteristiche del paziente, ha spiegato il dottor Jalili [1]. I primi biologici sono stati gli inibitori del TNF-α, ma da allora la gamma di agenti biologici si è ampliata fino a comprendere un anticorpo anti-IL-12/23 (Ak), diversi anti-IL-17-Ak e tre anti-IL-23-Ak. Per la scelta della terapia, non sono rilevanti solo i sintomi cutanei, ma anche le comorbidità e le malattie concomitanti. Soprattutto con le moderne classi di sostanze degli inibitori dell’IL-17 e dell’IL-23, sono raggiungibili obiettivi terapeutici ambiziosi, come un PASI-90 o l’assenza di manifestazioni.

• Inibitori del TNF-α (etanercept, adalimumab, infliximab, certolizumab pegol) [1,4]: L’etanercept non è quasi più utilizzato, ma l’adalimumab svolge ancora un ruolo importante e non è approvato solo per la psoriasi, ma anche per la malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD), l’acne inversa e l’artrite. Infliximab è solo una terapia di terza linea in dermatologia, afferma il dottor Jalili [1]. Se infliximab viene somministrato nuovamente dopo l’interruzione della terapia, esiste un rischio maggiore di reazione anafilattica. Certolizumab è l’unico inibitore del TNF-α che può essere somministrato in modo sicuro durante la gravidanza e l’allattamento [1].
• Blocco dell’IL (interleuchina)-12/23p40 (ustekinumab) [1,4]: L’anticorpo monoclonale ^Stelara® diretto contro l’IL-12 e l’IL-23 è stato il primo biologico con un intervallo di applicazione di tre mesi, un grande progresso all’epoca, ha riferito il Dr. Jalili [1].
• Blocco dell’IL-17 (ixekizumab, secukinumab, bimekizumab) [1,4]: Oltre agli inibitori dell’IL-17-A ixekizumab ^(Taltz®) e secukinumab ^(Cosentyx®), disponibili da diversi anni, il doppio inibitore dell’IL-17A/F bimekizumab ^(Bimzelx®) è stato recentemente approvato in Svizzera [1,4]. Tuttavia, non è stato approvato in Svizzera il brodalumab, un inibitore del recettore IL-17 molto efficace, che spesso porta a un rapido peggioramento o a una ricaduta della psoriasi dopo l’interruzione, ha spiegato il dottor Jalili [1]. Sono in corso studi su sonelokimab: si tratta di un nanocorpo bispecifico anti-IL-17A/F che inibisce sia l’IL-17A che l’IL-17F. I nanocorpi sono significativamente più piccoli degli anticorpi convenzionali, per cui probabilmente possono penetrare meglio nei tessuti, il che potrebbe avere un effetto favorevole sull’efficacia.
• Blocco di IL-23p19 (guselkumab, risankizumab, tildrakizumab) [1,4]: “Il blocco dell’IL-23 sembra essere significativamente più importante del blocco di entrambe le citochine IL-23 e IL-12”, ha riferito il dottor Jalili, aggiungendo: “L’efficacia di guselkumab, risankizumab e tildrakizumab è significativamente migliore rispetto a ustekinumab” [1]. Guselkumab ^(Tremfya®), risankizumab ^(Skyrizi®) e tildrakizumab ^(Ilumetri®) differiscono in termini di affinità di legame con l’IL-23 e di emivita [1,4]. L’intervallo di dosaggio dopo la fase di induzione è di 8 settimane per guselkumab e di 12 settimane per risankizumab e tildrakizumab.

Mentre tutti i biologici menzionati vengono somministrati per via sottocutanea o endovenosa, apremilast – attualmente l’unico inibitore di piccole molecole approvato nell’area di indicazione della psoriasi – è disponibile in forma di dosaggio orale. Anche il deucravacitinib è menzionato nell’algoritmo terapeutico (Fig. 1) , poiché l’approvazione è prevista a breve, ha spiegato il dottor Jalili [1].

• Apremilast [1,4]: si tratta di un inibitore della PDE-4 per via orale. Non è richiesto alcun monitoraggio di laboratorio per la terapia con apremilast ^(Otezla®), ha detto il relatore [1,4]. Apremilast non raggiunge un tasso di risposta PASI così elevato come i moderni biologici, ma per alcune sedi (ad esempio, coinvolgimento del cuoio capelluto o delle unghie, psoriasi genitale, psoriasi palmoplantare) e per il prurito grave, è un’opzione di trattamento che ha dimostrato un’elevata soddisfazione del paziente.
• Deucravacitinib [1]: Si tratta di un inibitore della tirosin-chinasi (TYK)-2, disponibile per via orale, che inibisce la cascata di segnalazione dell’IL-12 e dell’IL-23, oltre a quella dell’interferone di tipo 1. Si prevede che Deucravacitinib sarà presto approvato in Svizzera. Negli studi di fase III (POETYK PSO-1 e -2) sono stati ottenuti risultati promettenti. “Non abbiamo ancora l’approvazione in Svizzera, ma potenzialmente è un buon farmaco”, ha riassunto il dottor Jalili [1].

Criteri specifici di sottogruppo per la selezione della terapia

In generale, la scelta della terapia dovrebbe basarsi sulle caratteristiche del paziente o sulle manifestazioni della psoriasi, ma anche i fattori situazionali possono giocare un ruolo. Il Dr. Jalili ha fornito alcuni esempi che si incontrano frequentemente nella pratica clinica (informazioni più dettagliate sui singoli agenti si trovano nell’attuale linea guida S3) [1,3]: Per quanto riguarda l’insorgenza più rapida possibile dell’azione, ad esempio, gli inibitori dell’IL-17 e dell’IL-23 sono all’avanguardia e sono superiori al TNF-α-i. Per la psoriasi ungueale, quasi tutti i biologici funzionano bene, ma gli anti-IL-17-Ak e gli anti-TNFα-Ak funzionano meglio e più rapidamente. Nell’obesità, gli inibitori dell’IL-17 e dell’IL-23 sono efficaci. Tuttavia, se nel paziente è presente un’evidenza di malattia infiammatoria intestinale (IBD), la terapia anti-IL-17-Ak non è consigliabile, e se c’è un’anamnesi di ipertensione arteriosa o trombosi, bisogna essere cauti con l’inibizione di TYK-2 (deucravacitinib è attualmente oggetto di studi pivotali). Nei pazienti con tumori maligni, potrebbe essere necessario considerare l’uso di anti-IL-23-Ak o anti-IL-17-Ak in collaborazione con gli oncologi. Se i pazienti hanno la sclerosi multipla (SM), si può prendere in considerazione il DMF, in quanto questo farmaco ha anche un’autorizzazione all’immissione in commercio per la SM. Se nel prescreening è stata rilevata una tubercolosi latente, sono possibili gli inibitori dell’IL-23 o dell’IL-17. Non ci sono restrizioni per i pazienti con HIV in terapia antiretrovirale (HAART). Anche i bambini e gli adolescenti possono essere trattati con alcuni dei biologici: Etanercept, adalimumab, ustekinumab, secukinumab e ixekizumab hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio in Svizzera a partire dai 6 anni di età, e altri bDMARD sono in fase di esame per un’estensione dell’indicazione. C’è anche molto in ballo con il SDMARD e sarà interessante vedere cosa succederà.

Letteratura:

1. “Terapie sistemiche nella psoriasi: perché, quando e con chi?”, PD Dr. Ahmad Jalili, evento di formazione avanzata (online), Ospedale Universitario di Basilea, 30.05.2023.
2. OMS: Rapporto globale sulla psoriasi 2016, www.who.int/publications,(ultimo accesso 16.06.2023)
3. Nast A, et al.: Linea guida S3 tedesca sulla terapia della psoriasi vulgaris, adattata da EuroGuiDerm – Parte 1: Obiettivi terapeutici e raccomandazioni terapeutiche. JDDG 2021; 19(6): 934-951.
4. Informazioni sui farmaci, www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 16.06.2023)
5. Nast A, et al.: Linee guida tedesche S3 sul trattamento della psoriasi vulgaris (versione breve). Arch Dermatol Res 2012; 304(2): 87-113.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(4): 21-24 (pubblicato il 27.8.23, prima della stampa).