La sclerosi multipla recidivante-remittente è caratterizzata dallo sviluppo recidivante di lesioni infiammatorie nel cervello e nel midollo spinale, che portano a placche con demielinizzazione e perdita assonale. Si presume che la migrazione dei linfociti attraverso la barriera emato-encefalica sia un’importante fase iniziale nella formazione delle lesioni. È qui che entra in gioco la classe degli inibitori selettivi delle molecole di adesione – con successo.
Per i pazienti con sclerosi multipla (SM), il controllo rapido dell’attività della malattia è un obiettivo terapeutico importante. Quando le esacerbazioni cliniche sono frequenti e/o l’attività della malattia radiologicamente evidente è elevata, un trattamento efficace è particolarmente importante, poiché l’infiammazione associata alla malattia attiva può portare non solo alla demielinizzazione, ma anche a un danno neuronale potenzialmente irreversibile. Le terapie modificanti la malattia (DMT) per il trattamento della SM hanno dimostrato in studi pivotali di ridurre i tassi di ricaduta e la progressione della disabilità per un periodo di 1 o 2 anni. Alcuni studi hanno anche dimostrato che le DMT hanno benefici significativi nei tassi di ricaduta annualizzati e/o nel numero di lesioni che aumentano il gadolinio a 6 mesi rispetto al placebo, suggerendo che gli effetti clinici della terapia possono essere rilevabili in momenti precedenti. In uno studio di Fase II, le differenze tra natalizumab e placebo nei risultati della risonanza magnetica che riflettono l’attività infiammatoria erano evidenti dopo la prima infusione e persistevano per un periodo di sei mesi, suggerendo una rapida insorgenza dell’azione del trattamento con natalizumab. Questo vantaggio è stato successivamente confermato in uno studio di Fase III e nella pratica clinica [1]. Nello studio AFFIRM, l’anticorpo ha avuto un effetto significativo sul tasso di ricaduta annualizzato entro tre mesi dall’inizio del trattamento, e la riduzione è stata mantenuta nel periodo di studio controllato di due anni. In combinazione con i risultati della risonanza magnetica dello studio di Fase II, questi dati suggeriscono che natalizumab riduce l’attività della malattia poco dopo l’inizio del trattamento. Inoltre, è stato osservato un effetto significativo sulla probabilità cumulativa di ricaduta in un periodo di 2 anni, con una riduzione significativa osservata già 8 settimane dopo l’inizio del trattamento. Questa riduzione rapida e sostenuta del tasso di ricaduta annuale e del rischio di ricaduta si è verificata indipendentemente dall’attività di malattia al basale nella popolazione complessiva e nel sottogruppo di pazienti con malattia altamente attiva [1].
Arresto della progressione della disabilità per lungo tempo
L’effetto rapido e la capacità di controllare la malattia nei pazienti con SM altamente attiva si spiega meglio con l’inibizione della migrazione dei leucociti nel tessuto cerebrale, che impedisce la formazione di lesioni e riduce il reclutamento di cellule infiammatorie nelle lesioni esistenti. Oltre a prevenire l’ingresso dei leucociti nel sistema nervoso centrale, è dimostrato che l’infiammazione in corso nel sistema nervoso centrale può essere attenuata interrompendo le interazioni tra i leucociti infiammatori e le proteine della matrice extracellulare, come la fibronectina e l’osteopontina, o inducendo l’apoptosi delle cellule T attivate [1].
Uno studio a lungo termine ha ora dimostrato che anche dopo 15 anni di trattamento, l’82% dei pazienti non ha mostrato alcuna progressione della disabilità [2].
Nel 24% è stato addirittura osservato un miglioramento della disabilità.
La versatilità è la carta vincente
[4,5]Un altro vantaggio è la versatilità dell’immunomodulatore. [TT] [KLH]In uno studio, sono stati analizzati gli effetti sulle reazioni di immunizzazione a un antigene di richiamo (tossoide tetanico) e a un neoantigene (keyhole limpet haemocyanin) nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SM) [5]. I pazienti hanno ricevuto le vaccinazioni TT e KLH senza trattamento con natalizumab (controllo) o dopo 6 mesi di trattamento con natalizumab (gruppo verum). Una risposta adeguata all’immunizzazione è stata definita come un aumento dell’immunoglobulina G (IgG) specifica nel siero di almeno due volte 28 giorni dopo la prima immunizzazione. Tutti i pazienti valutabili hanno raggiunto livelli protettivi di anticorpi IgG anti-TT e la percentuale di rispondenti a questo antigene di richiamo e all’immunizzazione primaria con KLH era simile in presenza e in assenza del preparato. Ciò suggerisce che il trattamento con l’anticorpo anti-a4 integrina non sembra influenzare le risposte all’immunizzazione primaria o secondaria in modo clinicamente rilevante. Un altro studio di coorte giunge a conclusioni simili. I risultati suggeriscono che l’immunizzazione con vaccini inattivati durante la terapia è sicura e immunogena, indipendentemente dalla durata del trattamento [4].Notevoli miglioramenti nella vita quotidiana
La stanchezza è uno dei sintomi principali della sclerosi multipla (SM) e colpisce il 54-95% dei pazienti. Spesso si presenta all’inizio della malattia, persiste per tutto il corso della malattia e ha un impatto negativo sulla qualità della vita. Ad oggi, la fisiopatologia è sconosciuta, sebbene gli studi di imaging forniscano una forte evidenza che possa essere causata a livello centrale. La fatica sembra essere strettamente correlata all’estensione dell’atrofia, alle lesioni prevalentemente localizzate nella materia bianca frontale e parietotemporale e ai cambiamenti funzionali nella corteccia prefrontale, nel talamo e nei gangli della base [6]. In uno studio clinico a braccio unico su 195 pazienti con SM, l’anticorpo è stato analizzato in condizioni di vita reale. Un questionario convalidato, la Fatigue Scale for Motor and Cognitive functions (FSMC), è stato utilizzato sia prima che dopo 12 mesi di trattamento per valutare qualsiasi cambiamento nella fatica sperimentata dai pazienti. Nella coorte trattata, tutte le variabili misurate, ossia il punteggio della fatica, la qualità della vita, la sonnolenza, la depressione, la cognizione e la progressione della disabilità, sono migliorate rispetto al basale [6].
I dati reali sugli esiti riferiti dal paziente (PROs) hanno prodotto risultati altrettanto positivi [7]. Un totale di 333 pazienti ha completato lo studio di 12 mesi. Dopo 12 mesi di trattamento, il 69-88% dei pazienti ha riportato un esito positivo (un miglioramento o nessun ulteriore deterioramento) su tutte le misure PRO valutate. Miglioramenti significativi nella HRQoL complessiva e specifica della malattia sono stati osservati dopo tre infusioni, su misure sia fisiche che psicologiche, e sono stati mantenuti dopo 12 infusioni. Gli effetti della sclerosi multipla sulla funzione cognitiva e sulla fatica sono stati significativamente ridotti [7].
Conclusione per la pratica
L’anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato Natalizumab agisce come inibitore dell’integrina alfa4. Inibisce la migrazione dei leucociti nei centri di infiammazione inibendo le molecole di adesione (integrine). Esercita il suo effetto prevalentemente nel sistema nervoso centrale, viene somministrato per via sottocutanea ogni quattro settimane in meno di 15 minuti e può essere utilizzato anche nella pianificazione familiare, dopo una rigorosa valutazione dei rischi e dei benefici [8]. I risultati degli studi, sia in condizioni controllate che nella pratica clinica quotidiana, confermano un’efficacia elevata, rapida e duratura, con una sicurezza comprovata.
Letteratura:
- Kappos L, et al.: Clinical effects of natalizumab on multiple sclerosis appear early in treatment course. J Neurol. 2013; 260(5): 1388–1395.
- Trojano, et al.: TYSABRI Observational Program: Long-term safety and effectiveness in relapsing-remitting multiple sclerosis over 15 years. EAN 2023.
- Butzkueven H, et al.: Long-term safety and effectiveness of natalizumab treatment in clinical practice: 10 years of real-world data from the Tysabri Observational Program (TOP), J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Jun; 91(6): 660–668.
- Carvajal R, et al.: Vaccine Safety and Immunogenicity in Patients With Multiple Sclerosis Treated With Natalizumab. JAMA Netw Open. 2024;7(4): e246345.
- Kaufman M, et al.: Natalizumab treatment shows no clinically meaningful effects on immunization responses in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2014; 341(1–2): 22–27.
- Svenningson A, et al.: Natalizumab Treatment Reduces Fatigue in Multiple Sclerosis. Results from the TYNERGY Trial; A Study in the Real Life Setting. PLoS ONE. 2013; 8: e58643.
- Stephenson JJ, et al.: Impact of natalizumab on patient-reported outcomes in multiple sclerosis: a longitudinal study. Health Qual Life Outcomes. 2012; 10: 155.
- TYSABRI Informazioni per gli operatori sanitari, stato delle informazioni: dicembre 2022 (s.c.).
InFo NEUROLOGIE PSYCHIATRIE 2024; 22(4): 28–29
