La rigenerazione del cuore è considerata il “santo graal” della cardiologia. Nonostante i progressi terapeutici con farmaci ipocolesterolemizzanti, beta-bloccanti, antipertensivi e altri agenti, l’insufficienza cardiaca causata dalla perdita o dalla disfunzione dei cardiomiociti rimane la principale causa di morbilità e mortalità in tutto il mondo.
(rosso) Ciò sottolinea l’urgente necessità di strategie innovative per la rigenerazione del cuore. Negli ultimi decenni, ci sono stati numerosi sforzi per raggiungere questo obiettivo, ma finora questa sfida clinica è rimasta in gran parte irrisolta.
Le sfide della rigenerazione cardiaca
Una delle cause principali dell’insufficienza cardiaca è la perdita di cardiomiociti in seguito all’ostruzione dell’arteria coronaria, come avviene nell’aterosclerosi e nel successivo infarto del miocardio. Questa perdita di milioni o addirittura miliardi di cardiomiociti differenziati in modo terminale porta a danni irreversibili alla funzione cardiaca. Un ostacolo principale alla rigenerazione del cuore adulto è l’incapacità dei cardiomiociti di dividersi. Gli studi basati sulla radiomarcatura 14Cmostrano che i cardiomiociti umani sono estremamente longevi, con un tasso di rinnovamento annuale di circa l’1%. Non esiste un meccanismo intrinseco per sostituire i cardiomiociti persi a causa di lesioni o malattie.
Una rigenerazione cardiaca efficace richiede non solo la sostituzione dei cardiomiociti persi, ma anche la maturazione di nuovi cardiomiociti, il loro accoppiamento elettrico senza soluzione di continuità con il miocardio esistente e la rivascolarizzazione del tessuto danneggiato. Questo rappresenta un ostacolo biologico importante, soprattutto negli esseri umani adulti, a differenza dei topi neonati o dei pesci zebra, che sono in grado di rigenerare completamente il cuore.
Approcci alla rigenerazione del cuore
La capacità del cuore di topo neonatale di rigenerarsi ha portato ad un’intensa ricerca per identificare i programmi genetici e di trasduzione del segnale sottostanti. Sono state evidenziate in particolare le vie di segnalazione come la via Hippo-Yap e i fattori secreti come agrin, neuregulina e citochine. I fattori di trascrizione come MEIS1 e HOXB13 promuovono l’uscita dei cardiomiociti dal ciclo cellulare dopo la nascita. Gli sforzi per trovare sostanze che promuovono la proliferazione dei cardiomiociti attraverso lo screening dei farmaci approvati dalla FDA hanno avuto un certo successo. Ad esempio, gli aminoglicosidi come la neomicina e la paromomicina sono stati identificati come molecole che promuovono la proliferazione interferendo con questi fattori di trascrizione. Anche gli inibitori dell’istone deacetilasi e gli inibitori dei rimodellatori della cromatina hanno mostrato efficacia nei modelli animali di insufficienza cardiaca e fibrosi.
Un altro approccio promettente è la riprogrammazione metabolica dei cardiomiociti. La transizione da uno stato metabolico glicolitico a uno ossidativo durante lo sviluppo del cuore potrebbe essere utilizzata per promuovere la rigenerazione dopo una lesione ischemica, bloccando l’ossidazione degli acidi grassi e altri interventi metabolici. Questi interventi metabolici potrebbero alterare il paesaggio epigenetico dei cardiomiociti e consentire la loro proliferazione.
La fibrosi come ostacolo alla rigenerazione del cuore
Oltre alla perdita di cardiomiociti, la lesione cardiaca promuove la proliferazione dei fibroblasti cardiaci, che sono abbondanti nel cuore. Sebbene questa attivazione dei fibroblasti contribuisca alla guarigione del tessuto, la fibrosi incontrollata porta a una contrattilità cardiaca compromessa e rappresenta una barriera alla proliferazione dei cardiomiociti e alla rivascolarizzazione. Un approccio promettente per superare questa barriera è la riprogrammazione dei fibroblasti cardiaci in cardiomiociti attraverso l’introduzione di fattori di trascrizione dello sviluppo e micro-RNA. Tuttavia, questo approccio presenta ancora delle sfide per quanto riguarda l’efficienza e la stabilità della riprogrammazione.
Un altro problema è la potenziale formazione di tumori che potrebbe essere innescata dalla riprogrammazione delle cellule in uno stato pluripotente. Sebbene l’espressione transitoria di fattori di riprogrammazione della pluripotenza abbia dimostrato che i cardiomiociti differenziati terminalmente possono essere riportati a uno stato immaturo e proliferativo, ci sono ancora molti ostacoli da superare per garantire la maturazione dei nuovi cardiomiociti e il loro accoppiamento elettrico con il miocardio circostante.
L’immunomodulazione come approccio promettente
Il sistema immunitario adattativo svolge un ruolo centrale nella risposta del cuore alle lesioni, rendendo l’immunomodulazione un approccio particolarmente promettente per la riparazione cardiaca. Una terapia innovativa che è stata recentemente testata in modelli animali è la somministrazione di cellule T chimeriche con recettore dell’antigene (CAR) dirette contro i fibroblasti attivati. Queste cellule possono ridurre la fibrosi cardiaca e proteggere il cuore dopo un danno. Un altro approccio immunomodulatore si rivolge alla via di segnalazione PD-1/PD-L1, che viene attivata nei cuori neonatali rigenerati e promuove la loro capacità rigenerativa dopo l’infarto miocardico.
Anche i macrofagi e i monociti svolgono un ruolo cruciale nella riparazione del cuore e potrebbero essere indirizzati verso una funzione riparativa e antinfiammatoria mediante approcci immunomodulatori mirati.
Le sfide della terapia con cellule staminali
Il trapianto di cellule staminali nel cuore è stato un argomento chiave della medicina rigenerativa negli ultimi dieci anni. Sebbene questi approcci sembrino promettenti, i risultati clinici sono stati finora inferiori alle aspettative. Un ostacolo è l’integrazione inefficiente delle cellule staminali trapiantate nel miocardio danneggiato. Nuovi approcci, come l’uso di scaffold cellulari, idrogeli e altri substrati, potrebbero migliorare l’efficacia di queste terapie.
Editing genico e terapie mirate
L’editing genico basato su CRISPR offre approcci promettenti per correggere le mutazioni che portano a varie malattie cardiache. Questa tecnologia potrebbe essere utilizzata anche per correggere specifiche modifiche post-traduzionali delle proteine che causano danni al cuore. Mentre i potenziali effetti fuori bersaglio dell’editing genico non sono ancora una preoccupazione importante, la consegna efficiente dei componenti dell’editing genico rimane una sfida significativa. Tuttavia, i recenti progressi nell’uso di nanoparticelle a base lipidica, particelle simil-virali ed esosomi offrono possibilità interessanti per i futuri progressi in questo settore.
Conclusione
La rigenerazione miocardica rimane una visione ambiziosa ma ancora lontana. A causa della complessità biologica, funzionale e clinica, il successo della rigenerazione cardiaca richiederà probabilmente una combinazione di approcci diversi. Sebbene la rigenerazione completa del cuore umano sembri ancora utopica al momento, anche un modesto successo nel ripristino della funzione cardiaca dopo una malattia cardiaca acquisita ed ereditaria potrebbe rappresentare un progresso significativo. La ricerca in quest’area sta progredendo costantemente e con ogni nuova scoperta ci avviciniamo di un passo alla realizzazione della rigenerazione cardiaca.
Fonte:
- Olson EN: Rigenerazione miocardica: fattibile o fantasia? Circulation 2024 Jul 30; 150(5): 347-349. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070136. Epub 2024 Jul 29. PMID: 39074179; PMCID: PMC11335024.
CARDIOVASC 2024; 23(3): 25-26
