Salute delle ossa nel cancro alla prostata avanzato

Negli uomini con carcinoma prostatico avanzato sottoposti a deprivazione di androgeni, inizialmente si dovrebbe eseguire l’osteodensitometria e, se l’osteopenia/osteoporosi è dimostrata o il rischio di frattura è aumentato, si dovrebbe prendere in considerazione una terapia antiriassorbitiva dell’osteoporosi. I bifosfonati o il denosumab non sono indicati per il trattamento delle metastasi ossee negli uomini con carcinoma prostatico metastatico castrazione-naïve e possono determinare un aumento dell’incidenza di complicazioni come l’osteonecrosi della mascella. L’uso di denosumab o zoledronato è utile nel carcinoma prostatico metastatico osseo resistente alla castrazione, con una concomitante integrazione adeguata di calcio e vitamina D.

Introduzione

Il cancro alla prostata in fase avanzata si manifesta spesso negli uomini anziani. I trattamenti farmacologici per il cancro alla prostata metastatico, come la terapia di privazione degli androgeni (ADT) con conseguente carenza di testosterone, nonché la somministrazione concomitante di steroidi durante la terapia con abiraterone, docetaxel o cabazitaxel, hanno un effetto sfavorevole sulla densità ossea. Tanto più che l’ADT viene spesso effettuato nell’arco di diversi anni. Lo sviluppo dell’osteoporosi con le relative complicazioni deve quindi essere preso in considerazione. Inoltre, le metastasi ossee si verificano fino al 90% dei pazienti con cancro alla prostata metastatico. Gli eventi scheletrici (SRE), come le fratture patologiche, la compressione della colonna vertebrale, la radioterapia o la stabilizzazione ortopedica delle metastasi ossee, rappresentano potenziali complicazioni delle metastasi scheletriche con un’elevata morbilità e costi significativi; pertanto, è necessario prestare attenzione alla salute delle ossa negli uomini con carcinoma prostatico avanzato e prendere in considerazione una terapia mirata alle ossa in modo tempestivo. Come caratteristica particolare del carcinoma prostatico, la sopravvivenza mediana con metastasi scheletriche è di diversi anni dalla diagnosi, motivo per cui l’uso di terapie antiriassorbenti deve essere adattato alla situazione individuale della malattia. Di seguito, verranno discusse le varie opzioni terapeutiche e le situazioni cliniche tipiche.

Bifosfonati e inibizione dell’attivatore del recettore del ligando NF-κ (RANKL)

Il rimodellamento osseo è controllato dagli osteoblasti che accumulano nuova sostanza ossea e dagli osteoclasti che riassorbono la matrice ossea inorganica e organica. Nel rimodellamento osseo fisiologico, la funzione degli osteoblasti e degli osteoclasti è in equilibrio, il che garantisce il mantenimento della massa ossea (Fig. 1A). La comparsa di metastasi ossee porta ad un aumento dell’attività degli osteoclasti con conseguente aumento del riassorbimento osseo, che può essere responsabile di complicazioni scheletriche. La via di segnalazione RANKL è un meccanismo critico nella differenziazione, nell’attivazione e nella sopravvivenza degli osteoclasti, che è sovraregolato nei pazienti con metastasi ossee (Fig. 1B) . Queste scoperte hanno portato allo sviluppo di composti antiriassorbitivi progettati per inibire l’attività degli osteoclasti e quindi prevenire il riassorbimento osseo. I bifosfonati legano il calcio alla superficie ossea e vengono fagocitati dagli osteoclasti, portando alla loro apoptosi. L’anticorpo monoclonale umano denosumab lega RANKL con elevata affinità e specificità. L’inibizione dell’interazione con RANK previene il riassorbimento osseo e la distruzione ossea legata al cancro, riducendo il numero e l’attività degli osteoclasti.

Profilassi dell’osteoporosi in caso di deprivazione androgenica nel carcinoma prostatico

A causa del blocco della sintesi del testosterone, l’ADT comporta una riduzione della densità ossea con il rischio di sviluppare l’osteoporosi. Un’osteodensitometria per determinare la densità ossea dovrebbe quindi essere effettuata all’inizio di una ADT a lungo termine (>6 mesi). Se è presente l’osteopenia, c’è un rischio maggiore di sviluppare l’osteoporosi sintomatica – questa progressione deve essere prevenuta.

Uno studio di fase 3 su uomini con cancro alla prostata trattati con ADT che presentavano o osteopenia (T-score <-1) o una storia di frattura osteoporotica hanno mostrato una riduzione significativa dell’incidenza di fratture vertebrali nei primi due anni di ADT quando i pazienti hanno ricevuto la profilassi dell’osteoporosi con denosumab (60 mg ogni sei mesi) [1].

Anche i bifosfonati sono risultati in grado di migliorare la densità ossea negli uomini che assumono ADT, ma non sono stati trovati studi randomizzati. Di conseguenza, denosumab o i bifosfonati devono essere presi in considerazione nei pazienti in trattamento con ADT, con osteoporosi comprovata o rischio aumentato di fratture (osteoporosi/fratture osteoporotiche nell’anamnesi, misurazione della densità ossea con T-score <-1, uso permanente di glucocorticoidi), nel dosaggio e nella frequenza corretti per questa indicazione (ad esempio, denosumab 60 mg ogni sei mesi). Si raccomandano anche cambiamenti simultanei dello stile di vita e un’integrazione sufficiente di calcio e vitamina D (tab. 1).

Carcinoma prostatico metastatico osseo naïve alla castrazione

In uno studio randomizzato di fase 3, il bifosfonato zoledronato è stato studiato alla dose mensile di 4 mg nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico osseo naïve alla castrazione (questi pazienti rispondono alla terapia con ADT nel 90% dei casi) [2]. Non è stato possibile dimostrare una riduzione del rischio di eventi scheletrici, l’endpoint primario dello studio, né un miglioramento della sopravvivenza globale. Denosumab non è stato testato in questa indicazione. Per questo motivo, i bifosfonati e gli inibitori di RANKL non sono indicati negli uomini con carcinoma prostatico metastatico osseo naïve alla castrazione. Lo stato di approvazione dei bifosfonati e del denosumab in Svizzera (“trattamento di pazienti con metastasi ossee di tumori solidi in combinazione con la terapia antineoplastica standard”) purtroppo non coincide con le evidenze di questo studio, con il rischio di sovratrattamento di questo gruppo di pazienti, con un aumento del rischio di tossicità, in particolare l’insorgenza di osteonecrosi della mandibola (ONJ) e ipocalcemia (pericolosa per la vita). D’altra parte, come già detto, la profilassi dell’osteoporosi dovrebbe essere presa in considerazione anche in questo gruppo di pazienti.

Carcinoma della prostata metastatico osseo resistente alla castrazione

Negli studi chiave di Saad et al. [3,4], è stata dimostrata una riduzione significativa del rischio di eventi scheletrici per lo zoledronato rispetto al placebo, alla dose di 4 mg ogni tre settimane per 15 fino a un massimo di 24 mesi, negli uomini con carcinoma prostatico metastatico osseo resistente alla castrazione. Uno studio di follow-up ha dimostrato la superiorità di denosumab (120 mg per via sottocutanea ogni quattro settimane) rispetto allo zoledronato in questa indicazione [5]. Il tempo mediano al primo evento scheletrico è stato prolungato di 3,5 mesi con denosumab rispetto allo zoledronato (20,7 vs 17,1 mesi, HR 0,82, 95% CI 0,71-0,95, p=0,008). Si sono verificate più ipocalcemie di grado ≥3 nel gruppo denosumab (5 vs. 1%), mentre le ONJ erano rare in entrambi i gruppi nei primi due anni (2 vs. 1%). Va notato, tuttavia, che l’incidenza di ONJ aumenta significativamente con diversi anni di utilizzo di denosumab, arrivando fino all’8% nel lungo termine. L’uso di denosumab o zoledronato è certamente utile nel carcinoma prostatico metastatico osseo resistente alla castrazione, con una contemporanea adeguata integrazione di calcio e vitamina D. Tuttavia, va notato che il reclutamento dei pazienti in questi studi è avvenuto prima dell’era dei nuovi agenti antineoplastici abiraterone, enzalutamide e radio. Per tutti questi farmaci, è stata osservata una riduzione significativa degli eventi scheletrici negli studi che alla fine hanno portato alla loro approvazione [6–8].

La questione del dosaggio e della frequenza ottimali delle sostanze antiriassorbenti rimane irrisolta. In uno studio randomizzato di fase 3, il dosaggio trimestrale di zoledronato non era inferiore al dosaggio mensile standard, nei pazienti con carcinoma metastatico (compresi oltre 600 pazienti con carcinoma prostatico), rispetto all’endpoint primario di SRE [9]. Uno studio dell’Associazione Svizzera per la Ricerca Clinica sul Cancro (studio SAKK 96/12, vedere www.sakk.ch) sta attualmente testando la dose standard di denosumab rispetto a una frequenza ridotta negli uomini con carcinoma prostatico metastatico osseo resistente alla castrazione, tenendo conto in particolare della crescente frequenza di ONJ durante il periodo di trattamento.

Carcinoma prostatico resistente alla castrazione senza evidenza di metastasi ossee

Denosumab (120 mg ogni quattro settimane) è stato studiato anche negli uomini con tumore alla prostata con livelli di PSA in aumento sotto deprivazione di androgeni, ma senza la presenza di metastasi (i cosiddetti pazienti M0 CRPC) in uno studio di fase 3 [10]. Questo ha mostrato un prolungamento della sopravvivenza libera da metastasi ossee, ma senza un vantaggio per la sopravvivenza globale. Il beneficio è stato valutato come clinicamente irrilevante sia dalle autorità regolatorie che dagli esperti della Conferenza di Consenso sul Cancro Prostatico Avanzato di San Gallo (APCCC) nel 2015 e pertanto non è generalmente raccomandato. Anche il denosumab non è approvato in nessun Paese per questa indicazione.

Sintesi e prospettive

La terapia osteoprotettiva è un pilastro importante del trattamento del carcinoma prostatico metastatico osseo in alcune indicazioni. Le nostre raccomandazioni sono riassunte nella tabella 1 . Le sovraterapie devono essere evitate, soprattutto per il rischio di effetti collaterali rari ma gravi. Gli studi in corso forniranno informazioni sul dosaggio e sulla frequenza terapeutica dei bifosfonati e degli inibitori di RANKL nel tempo. Ad oggi, non ci sono prove che gli inibitori di RANKL abbiano un effetto antineoplastico nel cancro alla prostata che sia clinicamente rilevante e che si traduca in un miglioramento della sopravvivenza. Pertanto, i bisfosponati o il denosumab dovrebbero essere utilizzati solo come parte della terapia dell’osteoporosi, o per prevenire le SRE, nel cancro alla prostata refrattario alla castrazione.

Letteratura:

Smith MR, et al: Denosumab negli uomini che ricevono la terapia di deprivazione degli androgeni per il cancro alla prostata. NEJM 2009; 361(8): 745-755.
Smith MR, et al: Studio controllato randomizzato sull’acido zoledronico precoce negli uomini con cancro alla prostata sensibile alla castrazione e metastasi ossee: risultati del CALGB 90202 (alleanza). J Clin Oncol 2014; 32: 1143-1150.
Saad F, et al: Uno studio randomizzato, controllato con placebo, sull’acido zoledronico nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-refrattario. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1458-1468.
Saad F, et al: Efficacia a lungo termine dell’acido zoledronico per la prevenzione delle complicanze scheletriche nei pazienti con cancro alla prostata metastatico ormono-refrattario. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879-882.
Fizazi K, et al: Denosumab rispetto all’acido zoledronico per il trattamento delle metastasi ossee negli uomini con cancro alla prostata resistente alla castrazione: uno studio randomizzato, in doppio cieco. Lancet 2011; 377: 813-822.
Logothetis CJ, et al: Effetto di abiraterone acetato e prednisone rispetto a placebo e prednisone sul controllo del dolore e sugli eventi correlati allo scheletro nei pazienti con tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione: analisi esplorativa dei dati dello studio randomizzato COU-AA-301. Lancet Oncol 2012; 13: 1210-1217.
Fizazi K, et al: Effetto dell’enzalutamide sul tempo al primo evento correlato allo scheletro, sul dolore e sulla qualità della vita negli uomini con cancro alla prostata resistente alla castrazione: risultati dello studio randomizzato di fase 3 AFFIRM. Lancet Oncol 2014; 15: 1147-1156.
Sartor O, et al: Effetto del dicloruro di radio-223 sugli eventi scheletrici sintomatici nei pazienti con cancro alla prostata resistente alla castrazione e metastasi ossee: risultati di uno studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco. Lancet Oncol 2014; 15: 738-746.
Himelstein AL, et al. CALGB 70604 (Alleanza): Uno studio randomizzato di fase III sul dosaggio standard rispetto al dosaggio a intervalli più lunghi dell’acido zoledronico nel cancro metastatico. Riunione annuale ASCO 2015. Astratto 9501.
Smith MR, et al: Denosumab e sopravvivenza libera da metastasi ossee negli uomini con cancro alla prostata resistente alla castrazione: risultati di uno studio di fase 3, randomizzato, controllato con placebo. Lancet 2012; 379: 39-46.
Dougall WC: Percorsi molecolari: ruoli osteoclasto-dipendenti e osteoclasto-indipendenti della via RANKL/RANK/OPG nella tumorigenesi e nella metastasi. Clin Cancer Res 2012; 18(2): 326-335.