Sfida e opportunità

In caso di mal di testa frequenti, può essere utile una profilassi farmacologica. Quali sono i farmaci disponibili e quali sono le prove della loro efficacia?

Circa il 15% della popolazione europea soffre di attacchi di emicrania [1]. Le persone colpite non solo devono affrontare il dolore, ma anche gli effetti della malattia sulla loro vita professionale e privata [2]. Tuttavia, il peso della malattia non è uguale per tutti, ma aumenta con il numero di giorni di cefalea.

Sebbene siano disponibili numerosi farmaci, spesso molto efficaci, per il trattamento acuto dell’emicrania, questo approccio terapeutico non è sempre sufficiente. Se corre dietro al dolore invece di prevenirlo, riduce la durata degli attacchi, ma non aumenta necessariamente la prevedibilità della sua vita. Inoltre, l’uso frequente di farmaci acuti comporta il rischio di cefalea da uso eccessivo di farmaci (MÜKS) [3]. Questo minaccia se vengono assunti analgesici semplici per ≥15 giorni o triptani, oppiacei o analgesici combinati su più di dieci giorni al mese per un periodo più lungo (almeno tre mesi). È molto più costoso per la società rispetto all’emicrania stessa, ed è associato a oneri aggiuntivi per l’individuo [4,5].

Quindi l’obiettivo è quello di evitare che le crisi si verifichino in primo luogo, o almeno di ridurne il numero il più possibile. Diversi principi attivi si sono dimostrati utili a questo proposito (Tab. 1) [6]. Tuttavia, la scelta del momento giusto per la profilassi e la scelta del farmaco giusto possono essere impegnative. D’altra parte, questo approccio terapeutico offre la possibilità di alleviare in modo significativo i sintomi delle persone colpite.

Principi della terapia

Fondamentalmente, si fa una distinzione tra approcci terapeutici farmacologici e non farmacologici. Di solito si presume che il trattamento profilattico debba essere iniziato quando si verificano cinque o più giorni di mal di testa o almeno tre attacchi di emicrania al mese [6]. È consigliabile decidere una terapia individuale, poiché non tutti i pazienti sono limitati dal mal di testa nella stessa misura. Se il carico dei singoli attacchi è già molto elevato (ad esempio, nel caso di emicrania emiplegica o di attacchi di lunga durata), la profilassi può essere presa in considerazione anche se il numero di giorni di cefalea è basso.

Prima di iniziare la terapia, i pazienti devono essere informati dettagliatamente sulle possibilità e sui rischi del trattamento. Il successo della terapia spesso diventa evidente solo dopo alcune settimane, mentre gli effetti collaterali si notano molto prima.

I metodi non farmacologici come la neuromodulazione, la stimolazione non invasiva del nervo vago, le tecniche di rilassamento, il biofeedback e la stimolazione magnetica transcranica sono spesso efficaci, ma non sempre sufficienti. In questo articolo, ci limiteremo alle opzioni di profilassi dell’emicrania con i farmaci.

I farmaci orali per la profilassi dell’emicrania devono essere utilizzati quotidianamente, indipendentemente dalla presenza del dolore. La valutazione del successo del trattamento è difficile perché il numero di giorni di cefalea è retrospettivamente sottostimato [7]. Pertanto, i pazienti in profilassi delle crisi epilettiche devono assicurarsi di tenere un diario della cefalea (3-6 mesi). Anche l’aderenza alla terapia, che spesso è molto bassa, dovrebbe essere promossa e messa in discussione [8].

Per raggiungere comunque il successo terapeutico, riteniamo che siano essenziali una consulenza dettagliata, una scelta individuale dei farmaci e una valutazione dei cambiamenti avvenuti che sia il più obiettiva possibile (panoramica 1).

Farmaci

Fondamentalmente, si consiglia di iniziare con una dose bassa e di aumentarla lentamente secondo le necessità. Se il trattamento ha successo, si può prendere in considerazione una riduzione graduale della dose dopo sei-dodici mesi.

Beta-bloccanti e altri farmaci che abbassano la pressione sanguigna: Il fatto che i beta-bloccanti siano utili nella profilassi dell’emicrania è stato scoperto per caso [9]. Riducono l’ampiezza dei potenziali evocati visivi, che sono spesso aumentati nei pazienti con emicrania, il che potrebbe indicare un miglioramento della funzione delle connessioni talamo-corticali [9–13]. Tuttavia, se questo sia responsabile della riduzione della frequenza dell’emicrania non è ancora stato chiarito in modo definitivo [9,12].

L’effetto del propranololo [14] e del metoprololo [15,16], entrambi approvati in Svizzera per la profilassi dell’emicrania [17], è stato confermato in diversi studi.
Il candesartan ha un’efficacia simile al propranololo e anche gli effetti collaterali dei due farmaci sono simili. Mentre le vertigini e le parestesie sono state riportate più frequentemente con il candesartan, gli episodi di bradicardia sono più comuni con il propranololo [18].

Il lisinopril è stato analizzato in due studi più piccoli e ha mostrato anche un effetto profilattico; tuttavia, alcuni pazienti hanno dovuto interrompere il trattamento a causa della tosse [19,20].

Calcio antagonisti: il calcio antagonista flunarizina è approvato anche per la profilassi dell’emicrania [17]. La sua efficacia può essere considerata assicurata, anche se alcuni studi hanno mostrato una potenza troppo bassa [21]. Il meccanismo d’azione non è noto, ma è stato discusso un blocco dei canali del sodio e del calcio dipendenti dal voltaggio corticale [22]. Gli effetti collaterali più comuni sono l’affaticamento e l’aumento di peso, mentre l’umore depresso o la sindrome extrapiramidale sono riportati molto raramente [21].

Antidepressivi: in Svizzera, nessun antidepressivo è attualmente approvato per la profilassi dell’emicrania, ma il loro uso è comunque supportato dalle attuali raccomandazioni terapeutiche [6]. Tuttavia, nella nostra esperienza, molti pazienti hanno chiare riserve su questi farmaci.
Il più studiato è l’amitriptilina, che riduce il numero di giorni di emicrania più di un placebo [23]. I triciclici potenziano l’effetto anti-nocicettivo delle vie discendenti e riducono la depressione da diffusione negli studi sugli animali, il che può spiegare il loro effetto nella profilassi dell’emicrania [24–26].

Le prove di efficacia degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono significativamente peggiori [24]. La fluoxetina ha mostrato pochi [27] o nessun effetto negli studi [28]; la sertralina non ha avuto alcun effetto sulla gravità della cefalea [29]. L’SNRI venlafaxina, invece, ha ridotto significativamente il numero di giorni di mal di testa in uno studio controllato con placebo [30]. Per quanto ne sappiamo, l’effetto della duloxetina – anch’essa un SNRI – non è ancora stato testato in nessuno studio randomizzato controllato. Tuttavia, uno studio retrospettivo [31] e uno studio prospettico open-label [32] hanno mostrato prove di buona efficacia in alcuni pazienti.

Anticonvulsivanti: del gruppo degli anticonvulsivanti, solo il topiramato è attualmente approvato in Svizzera per la profilassi dell’emicrania [17]. Numerosi studi hanno confermato la buona efficacia del farmaco [33–37]. Tuttavia, gli effetti collaterali come affaticamento, parestesia, nausea e problemi di concentrazione ne limitano l’utilità [35,38].

Anche l’effetto del valproato è ben documentato [39–41]. Tuttavia, con entrambi i farmaci, è necessario notare che il rischio di malformazione aumenta in modo significativo quando vengono utilizzati durante la gravidanza e quindi è necessaria una contraccezione efficace nelle donne in età fertile [42].

In generale, si ritiene che gli anticonvulsivi impediscano la polarizzazione di dispersione e la sensibilizzazione centrale, riducendo così la frequenza degli attacchi di emicrania [43]. Tuttavia, altri anticonvulsivanti come l’acetazolamide, il clonazepam, la lamotrigina, l’oxcarbazepina, il vigabatrin e il gabapentin non hanno dimostrato di avere alcun effetto [44,45].

Anticorpi anti-CGRP: Dopo la prima descrizione del peptide legato al gene della calcitonina (CGRP) nel 1983 [46], negli anni successivi sono stati riconosciuti il suo effetto vasodilatatore [47] e il suo significato per i disturbi della cefalea [48]. I primi antagonisti sono stati presto sviluppati e testati [49–51]. Infine, gli anticorpi monoclonali diretti contro la molecola CGRP stessa o il suo recettore hanno raggiunto la maturità del mercato [52–58]; tutti riducono significativamente il numero di giorni di mal di testa.
Attualmente in Svizzera sono disponibili erenumab e galcanezumab, che possono essere iniettati per via sottocutanea a domicilio [59,60]. Finora, i farmaci sembrano essere ben tollerati; la frequenza e il tipo di eventi avversi differiscono solo leggermente dal gruppo placebo – solo il dolore e il prurito nel sito di iniezione si sono verificati più frequentemente nel gruppo verum in uno studio [52, 54, 56, 58]. Tuttavia, non sono ancora disponibili dati a lungo termine sulla tollerabilità e sugli effetti, nonché informazioni sulla possibile embriotossicità.

Magnesio: si ritiene che gli attacchi di emicrania siano associati a bassi livelli di magnesio nel siero [61,62]. Il motivo potrebbe essere che il magnesio normalmente inibisce sia i recettori NMDA [63,64] che la produzione di ossido nitrico [65,66] e questo effetto è ridotto nell’ipomagnesemia.

In singoli studi – ma non in tutti [67,68] – l’integrazione di magnesio ha abbreviato la durata delle crisi [69] o ridotto la frequenza [70]. Tuttavia, una meta-analisi non ha confermato il beneficio nel trattamento acuto [71]. Con un dosaggio e una tempistica regolati individualmente, il trattamento è solitamente ben tollerato [67]. Tuttavia, si consiglia cautela nell’utilizzo durante la gravidanza.

Riboflavina: l’effetto della riboflavina sull’emicrania è stato analizzato in diversi studi. Ciò si basava sull’idea che la disfunzione mitocondriale potesse svolgere un ruolo nella fisiopatologia dell’emicrania [72] e che la riboflavina in dosi elevate aumentasse l’attività dei complessi I e II della catena respiratoria in alcune malattie [73,74].

È stato dimostrato che negli adulti, dosi elevate (400 mg/die) possono portare a una riduzione della frequenza delle crisi [74,75], mentre questo effetto non è stato riprodotto nei bambini [76]. Gli effetti collaterali più comuni riportati sono diarrea e poliuria [74].

Coenzima Q10: l’idea alla base dell’uso del coenzima Q10 è anche che la disfunzione mitocondriale potrebbe essere una causa dell’emicrania [77]. Assume gli elettroni generati nei complessi I e II della catena respiratoria e li trasporta ulteriormente al complesso III [78].

Negli adulti, il trattamento ha dimostrato un’efficacia significativa nella profilassi dell’emicrania in uno studio randomizzato controllato [77] e in due studi in aperto [79,80]. Questo effetto non è stato riprodotto nei bambini [81]. Non sono stati segnalati effetti collaterali.

Gravidanza

Durante la gravidanza, il numero di giorni di emicrania diminuisce temporaneamente in un’ampia percentuale di pazienti [82,83], mentre gli attacchi di emicrania sono comuni subito dopo il parto [84]. Spesso, non è necessaria alcuna profilassi farmacologica durante la gravidanza. Si consigliano invece metodi non farmacologici (agopuntura, neuromodulazione, biofeedback e igiene del sonno, ecc. [85,86]. Se la rinuncia ai farmaci non è un’opzione, si può prendere in considerazione l’uso di propranololo e metoprololo e di amitriptilina [85]. Tuttavia, i due beta-bloccanti sono stati associati a una riduzione del peso alla nascita e l’amitriptilina a disturbi dell’adattamento del bambino [42]. Anche se questi farmaci non sono stati valutati come teratogeni, è comunque necessaria un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici.
Le raccomandazioni per la sostituzione del magnesio durante la gravidanza devono essere considerate con cautela [85]. Da allora si sa che l’uso del solfato di magnesio può portare all’osteopenia nel neonato [87], motivo per cui la FDA ne sconsiglia l’uso per la tocolisi per un periodo superiore a cinque-sette giorni [88].

Poiché non è noto a quale dose si verifichi l’osteopenia e il rischio non può quindi essere quantificato, anche l’uso del magnesio per la profilassi dell’emicrania durante la gravidanza è stato sconsigliato [89].

Emicrania mestruale

Circa il 50% delle donne con emicrania descrive un aumento della frequenza degli attacchi durante il periodo mestruale; tuttavia, è raro che si verifichi esclusivamente durante le mestruazioni [82]. Soprattutto nelle donne con attacchi frequenti, bisogna tenere presente che questi possono verificarsi anche in coincidenza del ciclo mestruale [90]; una delimitazione esatta è spesso possibile solo con un diario dell’emicrania tenuto per un periodo di tempo più lungo [91]. Gli attacchi associati alle mestruazioni spesso durano più a lungo ed è più probabile che siano associati a nausea [92].

Si raccomanda alle donne con attacchi di emicrania che non si verificano sempre in concomitanza con le mestruazioni di adottare la profilassi “normale”, come discusso sopra [90]. Tuttavia, se gli attacchi sono strettamente associati alle mestruazioni e la persona colpita ha un ciclo regolare, questo può essere utile per pianificare la terapia, in quanto la comparsa dei sintomi è prevedibile. In questi casi, i FANS e i triptani possono essere assunti (tenendo conto delle controindicazioni e delle avvertenze) come “profilassi a breve termine” per quattro-sette giorni [90]. Inoltre, mentre in passato il gel estrogenico era raccomandato per la profilassi a breve termine [93] e la contraccezione contenente estrogeni era raccomandata per prolungare i cicli [94], da allora le linee guida sono cambiate per quanto riguarda il rischio cardiovascolare [6,95]. Attualmente si raccomandano contraccettivi contenenti progestinici [6]. In ogni caso, il trattamento dell’emicrania mestruale deve essere effettuato in consultazione con un ginecologo.

Emicrania cronica

L’emicrania cronica si ha quando un paziente ha mal di testa ≥15 giorni al mese per almeno tre mesi, con almeno otto giorni che soddisfano i criteri per un attacco di emicrania [3]. La loro prevalenza varia dall’1,4 al 2,2% nella popolazione generale [96]. Un’ampia percentuale di persone colpite presenta anche un’FMD [97], per la quale si applicano altre raccomandazioni di trattamento (veda sotto).

Negli studi controllati con placebo, è stato confermato che il topiramato [38,98,99]Tossina botulinica [100–103]Valproato [104] ed erenumab [54]Galcanezumab [58] e fremanezumab (non ancora in commercio in Svizzera). [57] può ridurre significativamente il numero di giorni di mal di testa. Raccomandiamo pertanto di preferire questi farmaci nel trattamento dell’emicrania cronica.

Cefalea da uso eccessivo di farmaci

La cefalea da uso eccessivo di farmaci (MTNH) è comune – si stima una prevalenza dall’1 al 2% [105] – e deve essere sempre sospettata nei pazienti con molti giorni di cefalea. Il trattamento consiste nel non assumere farmaci acuti [106]. Si dubita che la profilassi aggiuntiva con farmaci sia utile [106], ma non è ancora possibile fare affermazioni definitive. Prima di iniziare la pausa farmacologica, è di grande importanza informare bene i pazienti sulla durata e sui benefici attesi. Inizialmente (per circa quattro settimane), può verificarsi un aumento temporaneo della frequenza del mal di testa e anche in seguito non ci si può aspettare la liberazione dal dolore. L’obiettivo del trattamento è quello di ridurre la frequenza degli attacchi al livello precedente all’uso eccessivo di farmaci.

Messaggi da portare a casa

Se il numero di giorni di cefalea aumenta o la necessità di assumere farmaci acuti diventa più frequente, si dovrebbe discutere la profilassi.
Quando si sceglie un farmaco, si devono sempre prendere in considerazione gli effetti collaterali, le condizioni di vita del paziente e l’accettazione della terapia.
La profilassi dell’emicrania offre l’opportunità di ridurre significativamente lo stress dei pazienti nella vita quotidiana.

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