Sindrome del piede diabetico

L’alterata guarigione delle ferite nei pazienti diabetici è un problema sempre più frequente, che causa costi enormi ed è ancora in gran parte irrisolto. Una panoramica della patogenesi.

Nonostante gli indubbi progressi nel trattamento del diabete e delle sue sequele, il problema delle complicanze microvascolari e soprattutto delle ulcere del piede diabetico rimane una sfida importante per le persone colpite e per il personale medico. Anche a causa del successo nella terapia delle complicanze macrovascolari e del relativo miglioramento dell’aspettativa di vita, le complicanze microvascolari sono in aumento in tutto il mondo [1]. I dati epidemiologici della Svizzera sono difficili da ottenere, ma si può presumere che abbiamo risultati comparabili con gli altri Paesi europei. Sulla base dei dati di Gran Bretagna, Germania o Stati Uniti, si può ipotizzare che il numero di amputazioni per la sindrome del piede diabetico non sia diminuito negli ultimi anni e che, nella migliore delle ipotesi, il livello di amputazione sia migliorato [2].

I dati mostrano anche che i centri altamente specializzati ottengono risultati significativamente migliori rispetto alla media generale. Ciononostante, nel 2018 si deve ancora ritenere che il problema del piede diabetico non sia diminuito e che non sia in vista una terapia in grado di apportare un miglioramento decisivo nel prossimo futuro. La sindrome del piede diabetico e i costi di follow-up che ne derivano devono ancora essere considerati la complicanza più costosa del diabete, con tassi di mortalità paragonabili al carcinoma del pancreas o dei bronchi (vedere i riquadri 1 e 2) [3]. Questo articolo è dedicato principalmente al problema dell’alterata guarigione delle ferite nella sindrome del piede diabetico.

Eziologia e patogenesi

La fisiopatologia che porta dall’iperglicemia all’ulcera del piede deriva da un’interazione complessa e disturbata tra più sistemi non funzionanti. Nella visione medica precedente, erano soprattutto l’ischemia, i traumi ripetuti e le infezioni a essere considerati i problemi principali delle ferite croniche ricorrenti. Il trattamento ruotava principalmente intorno alla cura delle ferite e alla rivascolarizzazione. (Fig. 1). Solo negli ultimi anni il disturbo del processo di guarigione delle ferite nella pelle stessa è stato riconosciuto come la causa principale del disturbo della guarigione delle ferite, e la stessa guarigione delle ferite è stata identificata come un altro sistema biologico che viene disturbato dai cambiamenti metabolici, microvascolari, neurologici e infiammatori tipici del diabete [4].

A seguito di queste scoperte, sono state condotte molte ricerche con l’obiettivo primario di ripristinare i processi molecolari e cellulari nella ferita, necessari per una guarigione riuscita.

Fisiologia della guarigione delle ferite

La lesione del tessuto innesca una risposta infiammatoria acuta caratterizzata dall’arrivo di neutrofili, macrofagi e mastociti. Queste cellule producono citochine infiammatorie e fattori di crescita che coordinano la guarigione della ferita. La guarigione della ferita senza complicazioni richiede un’interazione sequenziale e autolimitante tra citochine e cellule immunitarie per suscitare una risposta immunitaria adeguata, necessaria per la rimozione dei batteri, la rottura del tessuto organizzato e la successiva rigenerazione del tessuto.

Infiammazione sistemica e locale nel diabete

Il diabete mellito di tipo II è caratterizzato da insulino-resistenza e aterosclerosi accelerata. La loro causa comune è l’infiammazione cronica a bassa soglia, che viene mantenuta da vari mediatori cellulari, tra cui le cellule immunitarie e gli adipociti – tra cui varie citochine pro-infiammatorie, oltre a Il 1, INF alfa, Il 6. Questi segni infiammatori sono significativamente correlati con i marcatori di resistenza all’insulina, HbA1c, profilo lipidico, ipertensione e attività fisica, che è rilevabile sia nel diabete di tipo II che di tipo I. Questa infiammazione sistemica è strettamente correlata all’infiammazione locale, in quanto le alte concentrazioni di glucosio stimolano i leucociti a rilasciare mediatori proinfiammatori. Questo crea un netto squilibrio di citochine pro- e anti-infiammatorie, che vengono rilasciate in un ordine non sequenziale, portando a una riparazione tissutale compromessa e a un indebolimento delle difese immunitarie cellulari e umorali [4,5].

Oltre al danno cronico causato dall’iperglicemia, le alte concentrazioni acute di glucosio innescano anche un cambiamento a livello cellulare – come è stato ripetutamente dimostrato in vitro, per cui una concentrazione di glucosio il più possibile vicina alla normalità dovrebbe essere ricercata anche durante la fase di guarigione della ferita [6].

Neuropatia e guarigione delle ferite

La neuropatia diabetica è una complicanza a lungo termine comune e solitamente non riconosciuta della malattia, caratterizzata dalla perdita progressiva di fibre nervose somatiche e autonome. La neuropatia autonomica provoca l’anidrosi, che porta ad un’alterata regolazione neurogenica del flusso sanguigno cutaneo, rendendo la pelle secca e soggetta a screpolature e fissurazioni. La neuropatia diabetica somatica, che si verifica fino al 50% dei pazienti a seconda della durata del diabete, è il fattore predittivo più comune e sensibile dell’ulcerazione del piede. La neuropatia sensoriale periferica è la principale responsabile delle amputazioni del piede (Fig. 2) e aumenta il rischio di amputazione del piede di 1,7 volte e di 36 volte con una storia di ulcerazione [7].

Quindi, la neuropatia diabetica non solo causa lo sviluppo della ferita al piede, ma la ferita viene notata troppo tardi a causa della mancanza di sensazione di dolore ed è esposta a traumi ripetuti per un lungo periodo di tempo, riducendo ulteriormente la possibilità di guarigione della ferita. (Fig.3). (La guarigione delle ferite acute di solito non è disturbata nei pazienti diabetici).

Trattamento ritardato dell’infezione

A causa della ridotta espressione della reazione infiammatoria nel contesto della neuropatia, sia il paziente che il medico curante spesso sottovalutano la situazione di pericolo, in quanto i classici segni di infiammazione sono poco presenti o significativamente ridotti a causa della neuropatia autonomica e del disturbo microcircolatorio. A causa dell’anamnesi, che di solito dura diverse settimane, si è già verificata un’estesa colonizzazione batterica o un’infezione, non di rado con osteomielite preesistente (Fig. 3). Spesso viene anche diagnosticato in modo errato o confuso con il piede di Charcot, a causa della riduzione dei segni sistemici e locali di infiammazione nel tempo [8].

Scarico della pressione insufficiente

Un altro problema della guarigione delle ferite nella neuropatia esistente è l’insufficiente scarico della pressione. Sebbene nella sindrome del piede diabetico si cerchi di alleviare la pressione in qualche modo, in molti casi questo non è utile e può addirittura essere controproducente e causare lo sviluppo di ulteriori ulcere da pressione, come nel caso di un’ingessatura inadeguata o di una calzatura la cui adeguatezza non è stata verificata con una misurazione dinamica della pressione. Come in precedenza, più della metà di tutte le ferite che guariscono male sono probabilmente causate da un trattamento inadeguato delle infezioni, dalla mancanza di uno sbrigliamento regolare e da uno scarico della pressione inadeguato [9].

Educazione del team interdisciplinare e del paziente

A causa dei numerosi problemi associati alle ferite del piede diabetico e delle conseguenze di vasta portata per le persone colpite, si raccomanda con urgenza l’assistenza in un team interdisciplinare. In questo contesto, spesso è molto più facile coordinare in modo ottimale la terapia dei fattori che attualmente possono essere influenzati, come la circolazione, il trattamento delle infezioni, lo sbrigliamento e la riduzione della pressione, e quindi ottenere tassi di guarigione migliori. Un fattore importante è l’alto tasso di recidiva e quindi l’intervento più promettente per la sindrome del piede diabetico nel 2018 rimane la prevenzione primaria e secondaria [10].

Prospettiva

Tutti i tentativi di intervenire sulla guarigione disturbata della ferita con sostanze locali sono stati finora ampiamente infruttuosi. Una combinazione di fattori di crescita e immunopeptidi potrebbe essere significativamente più efficace rispetto alle monosostanze utilizzate finora. Anche in questo caso, rimane il problema della rapida degradazione da parte delle proteasi nell’ambiente della ferita. Un altro approccio teorico è l’applicazione di sostanze a base proteica introdotte nella ferita da vettori virali e dalla terapia genica [4]. Tuttavia, fino a quando non saranno disponibili i primi risultati, la maggior parte dei pazienti con ferite diabetiche ha la migliore possibilità di guarire nelle mani di un team interdisciplinare.

Messaggi da portare a casa

• L’alterata guarigione delle ferite nei pazienti diabetici è un problema che aumenta costantemente di frequenza, causa costi enormi e rimane in gran parte irrisolto.
• La ricerca degli ultimi anni mostra profondi disturbi a livello molecolare (asse neuropeptide/immunitario) che vanno oltre i fattori precedentemente noti di microcircolazione, carico pressorio e compromissione della difesa contro le infezioni.
• I team interdisciplinari hanno i tassi di successo più elevati, ma il 30% di tutte le ulcere guarisce solo dopo l’amputazione e il 30% non guarisce affatto (11).
• La DFS è sempre e solo in remissione, i tassi di ricaduta sono elevati, è necessario uno stretto monitoraggio a vita dei pazienti a rischio (prevenzione primaria e secondaria).
• Le sostanze locali per migliorare la guarigione della ferita compromessa non hanno avuto finora un successo dimostrabile; lo sbrigliamento, il trattamento dell’infezione sistemica e la cura umida della ferita rimangono i fattori più importanti per il successo della terapia della ferita.

Letteratura:

1. Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie, et al: Rapporto statistico nazionale sul diabete: stima del diabete e del suo peso negli Stati Uniti, 2014. Atlanta, GA: Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti, 2014.
2. Prompers L, et al.: Alta prevalenza di ischemia, infezioni e comorbilità gravi nei pazienti con malattia del piede diabetico in Europa: risultati di base dello studio Eurodiale. Diabetologia 2007; 50: 18-25.
3. Skrepnek GH: Servizio sanitario ed esiti tra i 6,7 milioni di casi di piede diabetico stimati nell’assistenza ambulatoriale. Diabetes Care 2017; dc162189 (Pubblicato prima della stampa)
4. Pradhan L, et al: Infiammazione e neuropeptidi: il collegamento nella guarigione delle ferite diabetiche. Expert reviews in molecular medicine 2009; 11.
5. Ridker PM, et al: Terapia antinfiammatoria con Canakinumab per la malattia aterosclerotica (Cantos Trial). NEJM 2017; 377(12): 1119.
6. Wong Siu L, et al: Il diabete induce i neutrofili a subire la NETosi, che compromette la guarigione delle ferite. Medicina naturale 2015; 21(7): 815.
7. Volmer-Thole M, et al: Neuropatia e piede diabetico. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17: 917.
8. Lipsky BA, et al: Infectious Diseases Society of America. Linea guida di pratica clinica 2012 della Infectious Diseases Society of America per la diagnosi e il trattamento delle infezioni del piede diabetico. Clin Infect Dis 2012; 54: e132-e173.
9. Bus SA, et al: Interventi sulle calzature e sul carico per prevenire e guarire le ulcere del piede e ridurre la pressione plantare nei pazienti con diabete: una revisione sistematica. Diabetes Metab Res Rev 2016; 32(1): 99-118.
10. Amstrong DG, et al: Ulcere del piede diabetico e loro recidiva. N Engl J Med 2017; 376: 2367-2375.
11. Armstrong DG, Harkless LB: Risultati dell’assistenza preventiva in una clinica specializzata in piedi diabetici. J Foot Ankle Surg 1998; 37: 460-466.

PRATICA DERMATOLOGICA 2018; 28(1): 21-24