Sindrome di Turcot

Questa malattia genetica è caratterizzata da un’aumentata incidenza di adenomi colorettali e di tumori cerebrali ed è stata descritta per la prima volta nel 1959 dal chirurgo canadese Jacques Turcot. I tumori vengono rilevati mediante colonscopie o esami di risonanza magnetica. La terapia dipende dai risultati individuali.

I pazienti di solito si presentano con sintomi apparentemente innocui come mal di testa, malessere e vomito, che possono essere attribuiti all’aumento della pressione intracranica [1]. Si è scoperto che i pazienti con una mutazione del gene APC tra i codoni 697 e 1224 hanno un rischio aumentato di 13 volte di sviluppare un medulloblastoma. L’incidenza del medulloblastoma è più alta nei pazienti con poliposi adenomatosa familiare prima dei 20 anni [2]. La classificazione istologica dei medulloblastomi comprende il medulloblastoma classico e altre quattro varianti: Medulloblastoma con estesa nodularità, desmoplastico-nodulare, anaplastico e a grandi cellule. Il medulloblastoma classico è la forma più comune.

Uno studio su 25 pazienti Turcot ha mostrato che i pazienti sono morti in media all’età di 20,3 anni. La principale causa di morte è un tumore al cervello nel 76% dei casi e il cancro del colon-retto nel 16% [3]. Il 61% dei tumori cerebrali associati a Turcot sono gliomi di qualsiasi dignità e il 25% sono medulloblastomi. Sono stati descritti anche linfomi, meningiomi, adenomi ipofisari e craniofaringiomi [4]. I tumori cerebrali si manifestano solitamente nella seconda decade di vita del paziente (età media 15 anni) e sono associati a un alto tasso di mortalità [5]. Di conseguenza, molti pazienti affetti da tumore al cervello muoiono prima che altri sintomi della sindrome di Turcot, come lo sviluppo del carcinoma colorettale, possano diventare clinicamente rilevanti.

Genetica molecolare

Il modello di ereditarietà della sindrome di Turcot è molto complesso [5]. In letteratura sono descritti casi sia autosomici dominanti che autosomici recessivi [8,9]. In termini di genetica molecolare, la sindrome di Turcot può essere suddivisa in due gruppi [4]:

Gruppo 1: sono rilevabili mutazioni nel gene soppressore del tumore APC (analogamente alla poliposi adenomatosa familiare, FAP).

Gruppo 2: sono rilevabili mutazioni nei geni di riparazione del mismatch (analogamente al carcinoma colorettale ereditario non poliposico, HNPCC).

L’approccio terapeutico per il medulloblastoma è una combinazione di chemioterapia, resezione chirurgica e radioterapia [1]. Il tasso di sopravvivenza globale a cinque anni con il trattamento standard è del 70-85%. Tra i sottogruppi, l’istologia classica ha una sopravvivenza libera da eventi a 5 anni dell’84%, i tumori desmoplastici del 77% e i tumori anaplastici a grandi cellule del 57% [6]. Gli oncogeni MYC e MYCN sono fattori prognosticamente sfavorevoli e, in quanto tali, sono correlati a una prognosi più sfavorevole nel gruppo 3 (MYC) e “sonic hedgehog” (MYCN) [7].

Le mutazioni nel gene APC possono essere rilevate fino al 75% dei pazienti affetti dalla malattia di Turcot, e portano a medulloblastomi, soprattutto nei bambini. Nei casi restanti, le mutazioni nei geni MMR sono prevalentemente associate ai gliomi [10]. Mentre i pazienti Turcot con mutazioni APC sono eterozigoti, i pazienti Turcot con difetti MMR hanno principalmente difetti omozigoti o eterozigoti misti.

Si possono prendere in considerazione modalità di trattamento mirate, in particolare per le forme altamente aggressive di medulloblastoma.

Letteratura:

Waller A, Findeis S, Lee MJ: Poliposi adenomatosa familiare. J Pediatr Genet 2016; 5(2): 78-83.
Attard TM, et al: Tumori cerebrali in individui con poliposi adenomatosa familiare: un’esperienza di registro dei tumori e un’analisi dei rapporti di caso in comune. Cancro 2007; 109(4): 761-766.
Matsui T, et al: Un padre e un figlio con la sindrome di Turcot: prove di eredità autosomica dominante: rapporto di due casi. Dis Colon Rectum 1998; 41: 797-801.
Paraf F, Jothy S, Van Meir EG: Sindrome da tumore cerebrale-poliposi: due malattie genetiche? J Clin Oncol 1997; 15: 2744-2758.
“Disfunzione dei geni di riparazione del DNA come fattore di rischio per lo sviluppo di carcinomi colorettali ereditari”, https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/opus4-wuerzburg/frontdoor/deliver/index/docId/4176/file/MuenchAndreadiss.pdf,(ultimo accesso 05.04.2024)
Gajjar A, et al: Radioterapia craniospinale adattata al rischio seguita da chemioterapia ad alte dosi e salvataggio con cellule staminali in bambini con medulloblastoma di nuova diagnosi (St Jude Medulloblastoma-96): risultati a lungo termine di uno studio prospettico multicentrico. Lancet Oncol 2006; 7(10): 813-820.
Kool M, et al: Sottogruppi molecolari di medulloblastoma: una meta-analisi internazionale del trascrittoma, delle aberrazioni genetiche e dei dati clinici dei medulloblastomi WNT, SHH, Gruppo 3 e Gruppo 4. Acta Neuropathol 2012; 123(4): 473-484.
Hamilton SR, et al: La base molecolare della sindrome di Turcot. New Eng J Med 1995; 332: 839-847.
De Rosa M, et al: Evidenza di un’eredità recessiva della sindrome di Turcot causata da mutazioni eterozigoti composte nel gene PMS2. Oncogene 2000; 19: 1719-1723.
Hedge MR, et al: Una mutazione omozigote in MSH6 causa la sindrome di Turcot. Clin Cancer Res 2005; 11: 4689-4693.