Alla conferenza Swiss Family Docs presso la Kongresshaus di Zurigo, è stato affrontato anche il tema del diabete. In una panoramica completa e dettagliata, il Prof. Dr. med. Roger Lehmann, Zurigo, ha presentato la situazione dello studio e l’uso dei nuovi e vecchi farmaci antidiabetici nella pratica. Alla luce della grande dinamica in questo campo e dei numerosi sviluppi e progressi degli ultimi anni, era necessario fare un bilancio.
(ag) Il diabete di tipo 2 è un’interazione tra iperglicemia cronica, ridotta funzione delle cellule beta e resistenza all’insulina. La strategia terapeutica non segue un rigido schema a tappe – secondo le nuove raccomandazioni del documento di posizione EASD/ADA/SGED, il valore target di HbA1c viene impostato (o calcolato) in modo flessibile in base a vari fattori, come la motivazione del paziente, il rischio di ipoglicemia, la durata del diabete, l’aspettativa di vita, le comorbidità importanti, le complicanze vascolari esistenti e le risorse.
La terapia anti-iperglicemica comprende inizialmente misure di stile di vita (perdita di peso, dieta sana, aumento dell’attività fisica). Inoltre, vengono utilizzati diversi farmaci (tabella 1) .
In linea di principio, tutti i farmaci devono essere valutati in base ai seguenti fattori: Efficacia (riduzione dell’HbA1c), ipoglicemia, effetto sul peso, effetti collaterali e costo. La metformina è il farmaco di prima scelta (in combinazione con lo stile di vita), i cui svantaggi più rilevanti sono le dimensioni della compressa e gli effetti collaterali gastrointestinali. Dopo la monoterapia iniziale, sono possibili combinazioni di due farmaci, metformina e sulfoniluree, glitazoni, inibitori della DPP-4, agonisti del recettore GLP-1 e insulina (di solito insulina basale), nonché l’uso di inibitori SGLT-2. Il profilo degli effetti collaterali è decisivo per la scelta in questo caso. “Per quanto riguarda l’insulina, l’incidenza di ipoglicemia sia nel diabete di tipo 1 che in quello di tipo 2 aumenta con l’aumentare della durata del trattamento”, afferma il Prof. Roger Lehmann, MD, Ospedale Universitario di Zurigo. L’ipoglicemia è significativa dal punto di vista cardiovascolare, in quanto è associata a un aumento della mortalità (ad esempio, dopo un infarto del miocardio) [1]. I farmaci che non causano ipoglicemia o aumento di peso sono gli inibitori della DPP-4, gli agonisti del recettore GLP-1 e gli inibitori SGLT-2.
DPP-4 e GLP-1
Le terapie basate sull’incretina con inibitori della DPP-4 e agonisti del recettore GLP-1 hanno un ruolo crescente nella terapia del diabete. Il loro uso spesso segue la metformina. Il vantaggio di questo trattamento è il tasso di ipoglicemia basso o inesistente e la neutralità del peso (DPP-4) o la perdita di peso (GLP-1). Gli inibitori della DPP-4 non hanno effetti collaterali rilevanti. Nel complesso, con i principi attivi si ottiene una riduzione dell’HbA1c fino all’1,5%. I possibili svantaggi sono la nausea parziale, i costi elevati e l’esperienza a lungo termine ancora limitata.
Sebbene non esistano ancora confronti testa a testa, la riduzione dell‘HbA1c degli inibitori DPP-4 disponibili (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin) sembra essere circa della stessa entità.
La combinazione di inibitori della DPP-4 e agonisti del GLP-1 non fornisce alcun beneficio terapeutico aggiuntivo e pertanto non deve essere utilizzata.
Comorbilità insufficienza renale
L’insufficienza renale aumenta il rischio di ipoglicemia. La metformina deve essere interrotta in Svizzera con un valore di GFR di <45 ml/min. Quando si utilizzano le sulfoniluree, occorre prestare attenzione in presenza di insufficienza renale comorbida (soprattutto glibenclamide e glimepiride). L’aggiustamento della dose è solitamente necessario con gli inibitori della DPP-4 (ad eccezione di linagliptin [Trajenta®] [2]). Gli agonisti del recettore GLP-1 devono essere evitati con un GFR <30 ml/min.
Inibitori SGLT-2 – effetto insulino-indipendente
Nuovi sul mercato sono anche gli inibitori SGLT-2 (canagliflozin dal 1.3.2014). Possono essere combinati con tutti i farmaci antidiabetici. Il loro effetto è indipendente dall’insulina e non provocano ipoglicemia, ma tendono a far perdere peso. Qual è la base del loro meccanismo d’azione? Mentre sono già disponibili terapie efficaci per diversi organi chiave coinvolti nella regolazione del glucosio plasmatico, finora mancava il rene. Questo dimostra l’aumento del riassorbimento del glucosio nel diabete di tipo 2. L’SGLT-2 è responsabile di ben il 90% del riassorbimento totale del glucosio a livello renale; se viene inibito, come nel caso dell’inibitore SGLT-2 canagliflozin, recentemente approvato, l’escrezione di glucosio attraverso le urine aumenta. Il glucosio plasmatico viene ridotto, l’iperglicemia viene affrontata e la perdita di peso viene supportata. In un confronto testa a testa [3] con sitagliptin, canagliflozin alla dose di 300 mg ha mostrato una maggiore riduzione dell’HbA1c e una riduzione del peso relativamente significativa. Gli effetti collaterali erano comparabili, ma le micosi genitali erano più frequenti con canagliflozin. I vantaggi e gli svantaggi degli inibitori SGLT-2 rispetto ad altri farmaci antidiabetici sono riassunti nella tabella 2.
Insulina
“Prima o poi, la maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 2 ha bisogno di insulina. La terapia di solito inizia con l’insulina basale, seguita dall’aggiunta di insulina prandiale”, afferma il Prof. Lehmann.
L’insulina degludec è un’insulina basale di recente disponibilità che riduce l’ipoglicemia con la stessa riduzione di HbA1c dell’insulina glargine [4].
A partire dal 2015, sarà disponibile la combinazione di agonista GLP-1 (liraglutide) e nuova insulina basale (insulina degludec), chiamata IDegLira. Le proprietà attese di questa combinazione sono:
- Controllo glicemico per tutto il giorno
- Una titolazione lenta che riduce al minimo l’ipoglicemia, l’aumento di peso e la nausea.
- Una sola somministrazione al giorno con una sola penna.
Rispetto all’insulina degludec [5], IDegLira in combinazione con la metformina ha mostrato una riduzione dell’HbA1c e una perdita di peso significativamente maggiori, nonché il 34% in meno di ipoglicemie (nonostante l’HbA1c inferiore dell’1,1%). L’incidenza della nausea è stata comparabilmente bassa nei due gruppi.
Sicurezza
In base alle conoscenze attuali, la sicurezza cardiovascolare (ad esempio, lo studio sul saxagliptin [6]) e la sicurezza nei confronti del cancro e della pancreatite [6,7] sono date quando si utilizzano i nuovi principi attivi, cioè non ci sono segni di aumento delle incidenze durante la terapia. L’unica eccezione è rappresentata dagli inibitori SGLT-2, per i quali i dati sono attualmente ancora carenti. Attualmente sono in corso tre studi sull’esito cardiovascolare degli agonisti GLP-1 e dell’insulina basale degludec (LEADER ottobre 2015; EXSEL aprile 2018; DEVOTE novembre 2018).
Fonte: “Stato dell’arte: il diabete”, presentazione alla Conferenza Swiss Family Docs, 28-29 agosto 2014, Zurigo.
Letteratura:
- Investigatori dello studio NICE-SUGAR: Controllo intensivo rispetto a quello convenzionale del glucosio nei pazienti critici. N Engl J Med 2009 Mar 26; 360(13): 1283-1297.
- Graefe-Mody U, et al.: Effetto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica dell’inibitore della dipeptidil peptidasi-4 linagliptin(*). Diabetes Obes Metab 2011 Oct; 13(10): 939-946.
- Schernthaner G, et al: Canagliflozin rispetto a sitagliptin per i pazienti con diabete di tipo 2 che non hanno un controllo glicemico adeguato con metformina più sulfonilurea: uno studio randomizzato di 52 settimane. Diabetes Care 2013 Sep; 36(9): 2508-2515.
- Garber AJ, et al: Insulina degludec, un’insulina basale a lunghissima durata d’azione, rispetto all’insulina glargine nel trattamento basal-bolus con insulina aspart durante i pasti nel diabete di tipo 2 (BEGIN Basal-Bolus Type 2): uno studio di non inferiorità di fase 3, randomizzato, open-label, treat-to-target. Lancet 2012 Apr 21; 379(9825): 1498-1507.
- Buse JB, et al: Contributo di Liraglutide nella combinazione a rapporto fisso di Insulina Degludec e Liraglutide (IDegLira). Diabetes Care 2014 Aug 11. pii: DC_140785. [Epub ahead of print].
- Scirica BM, et al: Saxagliptin e gli esiti cardiovascolari nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. N Engl J Med 2013 Oct 3; 369(14): 1317-1326.
- Egan AG, et al: Sicurezza pancreatica dei farmaci a base di incretina – valutazione FDA ed EMA. N Engl J Med 2014 Feb 27; 370(9): 794-797.
PRATICA GP 2014; 9(10): 40-42
