Stratificazione del rischio cardiovascolare e terapia personalizzata

Quando si prescrive una terapia antidiabetica, oggi sono rilevanti altri criteri oltre al controllo della glicemia. Il beneficio cardiaco degli inibitori SGLT2 e degli analoghi del GLP1 è stato incorporato nelle linee guida internazionali e anche nella versione rivista del 2020 delle raccomandazioni della Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia.

In tutto il mondo si registra un aumento significativo della prevalenza delle malattie diabetiche [1,2]. Nel 2019, la Federazione Internazionale del Diabete (IDF) ha registrato 463 milioni di adulti con diabete [3]. Per molto tempo, negli studi clinici per il trattamento del diabete di tipo 2 (T2D) sono state prese in considerazione solo le misurazioni dei parametri surrogati, come la glicemia e l’HbA1c. La situazione è cambiata, con le società professionali e le autorità regolatorie che riconoscono sempre più che il beneficio delle terapie per il diabete non si limita alla normalizzazione dei parametri di laboratorio, ma deve essenzialmente raggiungere una riduzione della morbilità e della mortalità. Questo ha portato a un cambiamento di paradigma nella ricerca sulla terapia del diabete, che si è riflesso, tra l’altro, nell’implementazione dei grandi studi sugli esiti cardiovascolari (CVOT). Nello studio EMPA-REG, l’inibitore SGLT-2 empaglifozin ^(Jardiance®) ha dimostrato di ridurre significativamente il MACE a 3 punti (14%), la mortalità cardiovascolare (38%), l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (35%) e la mortalità per tutte le cause (32%) rispetto al placebo [4]. Secondo CREDENCE, l’inibitore SGLT-2 canagliflozin ottiene risultati simili [5]. Per quanto riguarda il GLP-1 RA, lo studio endpoint LEADER ha portato all’evidenza di un ulteriore beneficio cardiovascolare con una riduzione del MACE a 3 punti (13%), della mortalità cardiovascolare (22%) e della mortalità per tutte le cause (15%) [6]. Il beneficio cardiovascolare degli inibitori SGLT2 e degli analoghi del GLP1 è stato considerato nelle recenti linee guida di diverse società professionali europee e nordamericane [7–10].

Focus su insufficienza cardiaca e nefroprotezione

L’adattamento ottimale del trattamento alle condizioni del singolo paziente può essere complesso a causa dell’eterogeneità della T2D e delle eventuali comorbidità. Le raccomandazioni svizzere per il trattamento della T2D forniscono importanti informazioni decisionali per i medici di base nella scelta della terapia più appropriata [11]. Gli aggiornamenti del 2020 tengono conto, tra l’altro, dei recenti CVOT che miravano a dimostrare la sicurezza dei farmaci antidiabetici in una popolazione ad alto rischio con malattie cardiovascolari esistenti e con o senza malattia renale cronica [11]. Secondo le ultime linee guida ESC/EASD, la classificazione ad alto rischio si applica non solo ai pazienti con malattia cardiovascolare esistente, ma anche a quelli con tre o più fattori di rischio aggiuntivi, cosa comune nella maggior parte dei pazienti con T2D, soprattutto se sono presenti complicazioni microvascolari (nefropatia, retinopatia o neuropatia). [12,13] (Tab. 1). Le classi di farmaci approvate che hanno dimostrato di contribuire alla riduzione degli eventi cardiovascolari, della mortalità cardiovascolare e della mortalità per tutte le cause e che hanno dimostrato effetti nefroprotettivi, sono attualmente limitate agli inibitori SGLT-2. [4,5,14,15] e GLP-1 RA [16–19,22]. Secondo le attuali scoperte, gli inibitori SGLT-2 sono adatti anche per il trattamento dell’insufficienza cardiaca.

In che modo gli inibitori SGLT-2 differiscono dai GLP-1 RA?

Esiste ormai un consenso generale sul fatto che gli inibitori SGLT-2 e i GLP-1 RA hanno effetti positivi significativi sulla malattia cardiovascolare, sulla mortalità cardiovascolare e sulla mortalità per tutte le cause. Inoltre, ritardano lo sviluppo della malattia renale cronica e dell’insufficienza cardiaca nei pazienti con diabete. Non è ancora stato effettuato un confronto diretto tra le due classi di farmaci. Tuttavia, i dati di diversi studi dimostrano che i GLP-1 RA hanno un effetto sulla comparsa di micro- e macroalbuminuria. Gli inibitori SGLT-2 determinano una riduzione dell’eGFR dal 40% al 50% e ritardano la progressione della malattia renale [11]. Sia empagliflozin (inibitore SGLT-2) che liraglutide (GLP-1-RA) riducono la mortalità cardiovascolare e per tutte le cause [4,18]. Finora è stata dimostrata una riduzione dell’incidenza di ictus solo per i GLP-1 RA [14-19]. Non sono ancora stati condotti studi su endpoint cardiovascolari sull’uso combinato di queste due classi di farmaci. Tuttavia, ci sono dati che dimostrano che la combinazione delle due classi ha effetti additivi in termini di riduzione dell’HbA1c, del peso e della pressione sanguigna [20–22]. Questo è stato dimostrato, tra l’altro, nelle analisi post-hoc dello studio EXSCEL (box) [11,22,23].

Scelta della terapia nel contesto della situazione generale

Di seguito è riportata una panoramica dei fattori che, secondo le raccomandazioni SGED, dovrebbero essere inclusi nelle decisioni di trattamento antidiabetico per ottenere i migliori risultati possibili e ridurre il rischio di complicanze cardio-renali [11]:

Considerare la possibilità di somministrare l’insulina: Se un paziente con diabete ha bisogno di insulina è una domanda fondamentale. Secondo le raccomandazioni SGED, la somministrazione di insulina non è mai sbagliata nei seguenti casi: livello di _HbA1c troppo alto (>10%); nessuna sindrome metabolica, nessuna obesità viscerale, nessuna dislipidemia tipica (colesterolo HDL basso e trigliceridi alti); sintomi clinici di carenza di insulina (perdita di peso, poliuria e polidipsia). Una piccola minoranza di pazienti può avere il diabete di tipo 1 o una malattia del pancreas (pancreatite cronica).

Riduzione del carico cardiovascolare: questo è fondamentale. Secondo le raccomandazioni dello SGED, una combinazione precoce di SGLT-2 inibitori o GLP-1 RA con metformina dovrebbe essere effettuata in conformità con i CVOT menzionati.

Inibitori SGLT-2 o GLP-1-RA: come già detto, queste classi di sostanze hanno meccanismi d’azione diversi, che non sono ancora stati completamente chiariti. Una caratteristica comune dei farmaci di entrambe le classi farmacologiche è la comprovata riduzione degli eventi cardiovascolari, della mortalità e la riduzione della progressione della nefropatia. Lo SGED raccomanda l’uso combinato di inibitori SGLT-2 e GLP-1 RA, anche se la copertura dei costi è una questione da chiarire.

Controllo dell’_HbA1c: abbassare l’_HbA1c a un valore target inferiore al 7% è importante per ridurre il rischio di complicanze micro e macrovascolari. Non esiste un limite inferiore per il valore di _HbA1c se non vengono utilizzate classi di farmaci che possono causare ipoglicemia (insulina e/o sulfonilurea). In questo caso, l’intervallo target di _HbA1c è 6-7%.

Tenere conto delle preferenze del paziente: L’efficacia, i benefici e gli effetti avversi dei farmaci antidiabetici disponibili devono essere discussi con il paziente per prendere una decisione comune.

L’IMC >28 è un’indicazione per l’uso di GLP-1-RA: i GLP-1-RA possono essere utilizzati insieme all’insulina, preferibilmente in una combinazione fissa.

Conformità: il paziente deve ricevere istruzioni sulle regole relative ai giorni di malattia. Questo include il ricovero in ospedale in caso di vomito, diarrea o segni acuti di malattia. Se è previsto un intervento chirurgico, interrompere gli inibitori SGLT-2 e la metformina e sostituirli con l’insulina, se necessario. Questa semplice misura può prevenire i rari casi di chetoacidosi diabetica e acidosi lattica.

Insulina basale: le prove attuali suggeriscono che l’insulina degludec e l’insulina glargine U300 prevengono meglio l’ipoglicemia – soprattutto quella notturna – seguite dall’insulina glargine U100 e dall’insulina detemir, e infine dall’insulina NPH.

Funzione renale: la maggior parte dei farmaci non può essere prescritta se l’eGFR è inferiore a 30 ml/min.

Insufficienza cardiaca: la riduzione della mortalità e degli eventi cardiovascolari deve essere sempre tenuta presente come obiettivo del trattamento. L’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFPEF) colpisce circa ¾ di tutti i casi di T2D ed è caratterizzata da una frazione di eiezione ventricolare sinistra >40%. Circa ¼ dei pazienti ha un’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFREF).

Letteratura:

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EASD: Associazione Europea per lo Studio del Diabete, www.easd.org
ADA: Associazione Americana del Diabete, www.diabetes.org
SGED: Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia, www.sgedssed.ch
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