In circa la metà dei pazienti con un evento tromboembolico venoso (TEV), è possibile trovare una diatesi trombofilica con un’adeguata chiarificazione coagulativo-fisiologica. Una valutazione della coagulazione non è obbligatoria o utile per ogni TEV – in generale, si può dire che una valutazione è utile se il (potenziale) risultato in un caso specifico ha un’influenza sull’indicazione o sulla durata o intensità del trattamento. Inoltre, in situazioni specifiche del paziente, le informazioni aggiuntive ottenute dal chiarimento della trombofilia possono essere utili nella gestione del paziente. Gli autori sostengono quindi un’indicazione individuale e specifica per la valutazione della coagulazione.
Trombofilia – forme e frequenze
Come correlazione all’osservazione clinica del raggruppamento familiare di TEV, negli ultimi 50 anni sono state riscontrate carenze ereditarie di antitrombina [1], proteina C [2] e proteina S [3], nonché una “resistenza” alla proteina C attivata (resistenza APC) [4], che alla fine potrebbe essere ricondotta a una mutazione nel gene del fattore V [5, 6]. La transizione nucleosidica G → A nella posizione 1691 del gene del fattore V (mutazione FV G1691A) porta alla sostituzione dell’amminoacido arginina con la glutammina nella posizione 506, che determina una ridotta degradazione del fattore V da parte della proteina C attivata (resistenza APC). È stata riscontrata anche una frequente mutazione nel gene del fattore II (mutazione del gene della protrombina G20210A), che è anche associata a un’aumentata incidenza di TEV attraverso un aumento dei livelli di protrombina [7]. Altri parametri di coagulazione che sembrano essere associati a una tendenza clinica al TEV sono l’elevazione del fattore VIII rilevata ripetutamente [8] e l’evidenza di laboratorio di un anticorpo antifosfolipide (lupus anticoagulante positivo, titolo elevato di anticorpi antifosfolipidi), anch’esso chiaramente associato a un rischio di TEV [9]. Anche se la trombofilia può essere rilevata in poco meno della metà dei pazienti con TEV nel complesso [10]I due disturbi della coagulazione più comuni in Europa (prevalenza delle mutazioni FV G1691A e FI G20210A ~5% e ~3%, rispettivamente) sono associati a un moderato aumento del rischio relativo di TEV di ~5% e ~3%, rispettivamente, in eterozigosi isolata. ~3%) in eterozigosi isolata sono associati ad un moderato aumento del rischio relativo di TEV di ~5 e ~3, rispettivamente – e quindi acquistano importanza clinica soprattutto in presenza di ulteriori fattori di rischio (ereditari o acquisiti – ad es. anticoncezionali). Ad esempio, nel caso di una mutazione eterozigote accertata del fattore V Leiden, il rischio relativo dell’anticoncepimento ormonale (contenente estrogeni) aumenta di un fattore 5-10 e diventa quindi clinicamente rilevante (rischio di TEV 0,2-0,5%/anno) – un rischio che può essere aggirato con misure semplici (cambio dell’anticoncepimento, ad esempio con preparati puramente progestinici).
Le carenze di proteina C, proteina S e antitrombina sono piuttosto rare (prevalenza ~0,2%, e 0,1%, ~0,02%, rispettivamente), ma associate a un rischio maggiore (5-10 volte). Nella valutazione demografica, sono quindi meno rilevanti delle mutazioni del fattore V e II a causa della loro minore prevalenza; tuttavia, a causa del rischio relativo più elevato, sono probabilmente più rilevanti per la gestione individuale nei singoli casi.
Mentre la maggior parte delle trombofilie citate sono ereditarie, la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APAS), in particolare, è acquisita (sebbene sia stato descritto anche un raggruppamento familiare, ma questo potrebbe essere dovuto a una predisposizione familiare generale alle autoimmunopatie). La carenza di antitrombina – oltre alla sua forma ereditaria – può verificarsi anche nel contesto di una malattia epatica (sintesi ridotta), della sindrome nefrosica e dell’enteropatia da perdita di proteine (aumento della perdita) e dell’uso di alcuni farmaci (asparaginasi nel trattamento della leucemia).
Ulteriori analisi della coagulazione non sono ancora state definite in termini di significato clinico.
Chiarimenti sulla trombofilia – indicazione
Per quanto riguarda il rischio di recidiva dopo un TEV, vengono indicati tassi tra il 15-25% entro 5 anni [11–13] – lo studio “EINSTEIN extended” ha visto ancora fino al 10% di recidive nei primi 12 mesi dopo 6-12 mesi di anticoagulazione (con agonisti della vitamina K o Xarelto®) [14]. Questo tasso si applica esplicitamente alla popolazione di pazienti in cui non esiste un’indicazione convincente per l’anticoagulazione continuata (cioè prolungata oltre i 6-12 mesi), ma in cui non è nemmeno chiaramente il caso.
In base a questi tassi di recidiva, sarebbe interessante poter limitare meglio il rischio individuale e ricavare le conseguenze per l’intensità e la durata dell’anticoagulazione. Poiché non esiste una base di evidenza per la valutazione di routine della trombofilia a seguito di TEV [15]La decisione di un chiarimento dovrebbe essere personalizzata, poiché i risultati possono essere molto utili per la valutazione clinica e per ulteriori decisioni; questo è particolarmente il caso se – come nel caso del TEV non provocato – non c’è una specifica chiara nemmeno nelle linee guida internazionali per quanto riguarda la durata dell’anticoagulazione orale o si raccomanda un’analisi del rischio dopo che l’anticoagulazione è continuata oltre i tre mesi. [16]. Secondo gli autori, questa analisi del rischio dovrebbe includere non solo una valutazione del rischio di sanguinamento in relazione all’anticoagulazione prolungata o addirittura illimitata, ma anche una stima del rischio di recidiva – in questo caso, la valutazione della trombofilia può fornire assistenza. Inoltre, la situazione clinica individuale è spesso più complessa di quanto possa essere rappresentata nelle linee guida. I seguenti brevi esempi clinici illustrano la complessità dei rispettivi problemi:
- Per esempio, una seconda trombosi venosa provocata alla gamba, verificatasi a 10 anni di distanza, è un motivo sufficiente per iniziare l’anticoagulazione orale in un paziente di 50 anni per i restanti decenni della sua vita?
- Sono sufficienti 6 mesi di anticoagulazione dopo un’embolia polmonare non provocata che inizialmente destabilizza la circolazione in una giovane donna con un’anamnesi familiare chiaramente positiva di TEV? Come risponde alla domanda della sorella della giovane donna sopra citata sul rischio che corre in relazione all’anticoncepimento o alla gravidanza ormonale programmata?
- Come si devono valutare i rischi quando un paziente in anticoagulazione orale a lungo termine per due eventi tromboembolici venosi richiede ora una doppia aggregazione piastrinica a causa di uno stent rivestito appena inserito?
Questi scenari clinici dimostrano che non è giustificata una valutazione generale, ma certamente una valutazione individualizzata della trombofilia nella valutazione complessiva di situazioni complesse. La trombosi in una sede insolita (trombosi della vena del braccio/sottoclave, trombosi della vena porta o della vena ovarica) deve indurre a estendere lo spettro diagnostico differenziale oltre il disturbo della coagulazione: Le sindromi compressive nella regione del cingolo scapolare devono essere considerate come una componente causale nella prima, le trombosi intra-addominali possono essere associate a una maggiore tendenza alla trombosi nel contesto di una sindrome mieloproliferativa (di conseguenza, ricercare una mutazione JAK2 se necessario) o nel contesto dell’emoglobinuria parossistica notturna (determinazione dei parametri di emolisi, ulteriori chiarimenti al riguardo se necessario). Allo stesso modo, in relazione alle trombosi arteriose e anche venose nei pazienti più giovani, nonché in presenza di complicazioni della gravidanza (aborti ricorrenti, gestosi, ritardo di crescita intrauterino), si deve prendere in considerazione una sindrome da anticorpi antifosfolipidi che, se non trattata, è associata a un rischio di recidiva di trombosi del 10-30%/anno [17] e quindi generalmente giustifica l’anticoagulazione a lungo termine.
Per determinare la durata adeguata dell’anticoagulazione orale, può essere utile anche una semplice determinazione dei parametri di attivazione della coagulazione (ad esempio i D-dimeri) un mese dopo il completamento di 6 mesi di anticoagulazione: Studi clinici [18] mostrano che i pazienti con attività di coagulazione persistentemente elevata hanno un rischio significativamente più elevato di recidiva nei due anni successivi rispetto a quelli con livelli di D-dimero. <0,25 mg/l (12-15% contro 3-4%).
I chiarimenti familiari dopo il rilevamento di un disturbo ereditario della coagulazione nella persona indice con TEV manifesta devono essere presi in considerazione e devono essere discussi con le persone potenzialmente interessate in merito alle possibili conseguenze prima dell’esecuzione degli esami – poiché un riscontro positivo in un parente senza una storia personale di TEV spesso rimane senza conseguenze, in tali situazioni si deve assolutamente prendere in considerazione una limitazione. Come eccezione, si deve certamente considerare il controllo dei parenti di sesso femminile di pazienti con TEV e trombofilia accertata che entrano in un ulteriore aumento del rischio in relazione all’anticoncezione ormonale, alla gravidanza o alla terapia ormonale.
Chiarimenti sulla trombofilia – tempistica
Mentre le analisi genetiche molecolari (relative al fattore V Leiden e alla mutazione del gene della protrombina) sono indipendenti dal momento della loro determinazione e da altri fattori, gli anticoagulanti naturali e anche altri parametri dell’analisi della coagulazione sono soggetti a diversi fattori di influenza. Pertanto, la determinazione delle proteine C e S, che sono anch’esse vitamina K-dipendenti, ha poco senso in caso di terapia con cumarina. L’antitrombina può essere falsificata sotto terapia eparinica. Anche i parametri della coagulazione sono alterati durante la gravidanza (ad esempio, aumento dei D-dimeri, diminuzione della proteina S), per cui un test di trombofilia dovrebbe essere effettuato solo dopo un certo periodo di latenza post-partum. Sebbene la determinazione degli anticorpi antifosfolipidi sia possibile in qualsiasi momento, la ricerca di un anticoagulante per il lupus è influenzata dai cambiamenti dei fattori dipendenti dalla vitamina K e deve essere effettuata solo dopo almeno tre settimane di pausa dalla cumarina e almeno 24 ore dopo l’ultima somministrazione di un’eparina a basso peso molecolare (NMH) o di un nuovo anticoagulante orale.
Infine, non è raro che i parametri della coagulazione siano alterati dal consumo nella situazione di un evento trombotico acuto, per cui in genere si raccomanda un intervallo di tempo tra il TEV e la chiarificazione della trombofilia.
Pragmaticamente, di solito consigliamo di eseguire la valutazione della trombofilia un mese dopo il completamento, ad esempio, di 6 mesi di anticoagulazione dopo un TEV. Questo può essere combinato con la determinazione dei parametri di attivazione della coagulazione (cfr. sopra). Tuttavia, se esiste una situazione di rischio clinico che rende sconsigliabile la sospensione dell’anticoagulazione (V.a. Se, tuttavia, esiste una situazione di rischio clinico che rende sconsigliabile la sospensione dell’anticoagulazione (ad esempio, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, TEV ricorrente, precedente TEV potenzialmente fatale, trombosi venosa sinusale), passiamo alla terapia cumarinica con NMH (in alternativa, nuovi anticoagulanti orali) applicata al mattino tre settimane prima della valutazione coagulativa programmata – il giorno della valutazione coagulativa, il paziente applicherà l’NHM solo dopo il prelievo del sangue, eliminando così anche questo potenziale fattore di interferenza. La determinazione simultanea della CRP, altamente sensibile, aiuta a identificare i confondenti infiammatori.
Michael Baumann, MD
Prof. Dr. med. Wolfgang Korte
Bibliografia dell’editore
