Tendenza alla terapia quadrupla

La resistenza ai macrolidi e agli inibitori della girasi ha il maggiore impatto sul successo dell’eradicazione nell’infezione da H. pylori. Anche i fattori di rischio clinici come l’età, il fumo e la compliance giocano un ruolo nel fallimento del trattamento.

In tutto il mondo, circa il 50% di tutte le persone sono infettate da H. pylori [1,2]. La trasmissione avviene di solito nell’infanzia. Quindi, una volta acquisita un’infezione, spesso persiste fino alla vecchiaia senza trattamento, il che spiega perché i 70-80enni di oggi sono infetti per oltre il 50%, mentre i 20-30enni di oggi sono significativamente meno del 50% (il cosiddetto effetto coorte). Nei Paesi occidentali, il contatto diretto (“oro-orale”) è considerato il fattore di rischio per la trasmissione da uomo a uomo; nei Paesi in via di sviluppo, sono dominanti anche altre vie (“fecale-orale”). La prevalenza di H. pylori nell’Europa centrale è attualmente compresa tra il 5% (bambini) e il 25-40% (adulti). È più alta tra i migranti (35-85%). Con il continuo miglioramento delle condizioni sociali e igieniche (quindi anche del numero di nuove infezioni) nei Paesi occidentali, l’infestazione della popolazione totale sta diminuendo. Di conseguenza, la mortalità associata all’H. pylori, specifica per l’età, sia per il cancro gastrico che per l’ulcera peptica, diminuisce.

Sintomi – manifestazioni della malattia

I sintomi clinici come pressione addominale superiore, sensazione di pienezza, dolore (a digiuno), nausea, vertigini sono aspecifici (stomaco irritabile o dispepsia funzionale, FD). I sintomi dell’infezione da H. pylori non sono diversi da quelli di altre cause, come lo stress, i farmaci tossici per il tratto gastroduodenale, come l’aspirina (ASA) in particolare, o i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Anche l’entità dei disturbi non è indicativa della gravità dei risultati endoscopici (gastrite senza/con erosioni, malattia ulcerosa). Il sanguinamento dell’ulcera dovuto all’H. pylori non differisce clinicamente da quello dovuto agli ASA/NSAID o ad altre cause.

Circa il 20% delle persone infette sviluppa una malattia ulcerosa (ulcera duodenale, DU; ulcera gastrica, GU) nel corso della vita e, a seconda della regione, l’1-2% sviluppa anche un carcinoma gastrico (GC) o un linfoma MALT [1,2]. L’anamnesi del paziente può indicare la presenza di una storia familiare di cancro gastrico o di malattia ulcerosa. Le persone infette rimanenti spesso presentano solo sintomi minori senza lesioni visibili endoscopicamente o sono completamente asintomatiche. Il tipo di distribuzione della gastrite è fondamentale per valutare il rischio di carcinoma gastrico (Fig. 1) . In generale, qualsiasi ulcera gastroduodenale/carcinoma dello stomaco rimane sospetto di infezione da H. pylori fino a prova contraria, soprattutto quanto più giovane è il paziente.

Diagnostica

La situazione clinica determina la scelta degli esami necessari per il chiarimento [1–5]. Ammissibile:

Test del respiro basato sull’ureasi (UBT)
Test dell’antigene delle feci (SAT)
Test rapido dell’ureasi (HUT) e istologia (HISTO), se necessario con coltura microbiologica e determinazione della resistenza fenotipica o PCR con genotipo come parte dell’endoscopia.
Sierologia (incluso immunoblot).

Rilevamento primario: ad eccezione della sierologia, possono essere utilizzati tutti i test citati, la cui specificità è >del 95%. Ad eccezione della coltura microbiologica, la sensibilità (senza fattori di falsificazione) è di circa il 90%, un test positivo è sufficiente per rilevare l’infezione. Se l’esofago-gastro-duodenoscopia è richiesta per motivi clinici, si utilizzeranno i test bioptici (HUT e istologia, PCR/cultura se necessario); se lo screening per l’H. pylori è richiesto a causa dei sintomi di “blanching”, si utilizzerà il test delle feci o il test del respiro (equieffettivo); la preferenza del paziente è solitamente per il test delle feci.

Pianificazione della terapia inclusa. Determinazione della resistenza: Fino a poco tempo fa, questo era il dominio della cultura microbiologica. A causa della complicata procedura di trasporto, della lunga coltivazione e dei test di resistenza fenotipica (da due a tre settimane) e dei numerosi fattori di interferenza, il tasso di coltivazione è solo del 70% circa, a seconda del laboratorio. In questo caso, la PCR con test genomico per la resistenza ai macrolidi e ai fluorochinoloni presenta un chiaro vantaggio: la determinazione può essere effettuata anche da batteri già morti, in alcuni casi, ed è teoricamente disponibile 24-48 ore dopo il prelievo della biopsia. L’accuratezza della determinazione della resistenza corrisponde alla coltura. L’unico svantaggio: le analisi di resistenza per altri antibiotici (come il metronidazolo, la rifabutina) non sono possibili.

Controllo dell’eradicazione: questo è il dominio del test dell’antigene delle feci (o breath test). Se, ad esempio, la guarigione di un’ulcera gastrica deve essere controllata per via endoscopica per motivi clinici, si possono ovviamente utilizzare anche i test bioptici, ma tutti i test devono essere negativi per poter parlare di un’eradicazione riuscita.

Situazioni particolari che portano a risultati falsi del test [5]:

Nei tumori maligni gastrici (Ca, linfoma MALT) con rilevamento negativo dell’H. pylori con i metodi abituali, può avere senso eseguire la sierologia.
Fattori di interferenza che devono essere presi in considerazione: Sebbene non esistano praticamente test falsi positivi, la rilevazione dell’H. pylori può essere falsa negativa se non si osservano i seguenti fattori di interferenza: L’assunzione di bloccanti della pompa protonica (PPI) o di antibiotici (per più di tre-cinque giorni) porta a risultati falsi-negativi del test in circa l’80% dei casi, quindi è essenziale interrompere l’assunzione di PPI almeno una (preferibilmente due) o di un antibiotico almeno due (preferibilmente quattro) settimane prima dell’esecuzione del test. I bloccanti H2 o gli antiacidi di solito non interferiscono quasi mai e possono essere somministrati in alternativa come “terapia ponte”.
Numero insufficiente di biopsie per HUT e istologia Ò una ciascuna dall’antrum gastrico e dal corpo per HUT e una (meglio due) ciascuna per istologia
Effettuare un test in caso di emorragia gastrointestinale acuta Ò Ricontrollare a intervalli
Test del respiro o test delle feci in caso di stomaco parzialmente resecato (anche in parte in caso di disturbo dello svuotamento gastrico) -> qui il test bioptico è da preferire.

Trattamento dell’infezione da H. pylori [1–5]

Modelli di malattia/indicazioni al trattamento associati all’infezione da H. pylori: Una panoramica è riportata nella tabella 1 [5]. L’eradicazione accelera la guarigione dell’ulcera in un sesto dei pazienti con GU e in un quinto con DU e previene la recidiva dell’ulcera (Number Needed to Treat, NNT di 3 per GU e NNT di 2 per DU). Il beneficio rimane controverso, soprattutto per la maggior parte dei pazienti con terapia NUD; in questo caso, il beneficio del miglioramento sintomatico permanente attraverso l’eradicazione (rispetto al placebo) è di circa il 5-10% (NNT 10-20), che tuttavia non è peggiore della terapia PPI a lungo termine. La profilassi del carcinoma gastrico mediante l’eradicazione dell’H. pylori ha più successo quanto più precocemente viene effettuata e se vengono trattati soprattutto i pazienti ad alto rischio.
I fattori causali del fallimento del trattamento sono [5]:

Resistenza agli antibiotici (di gran lunga la più importante: differenza di rischio assoluta circa 20-50%, corrispondente a NNT 2-5); per lo più dovuta a una precedente terapia antibiotica per altre infezioni, ad esempio polmonari, urinarie, ginecologiche.
Durata della terapia troppo breve con i triplogrammi
Stato CYP2C19 wild-type per i PPI adeguatamente metabolizzati come omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo (non si applica a esomeprazolo, rabeprazolo, dexlansoprazolo).
Il fumo
Giovane età (sotto i 50-60 anni)
NUD (malattia non ulcerosa)
Mancanza di compliance a causa degli effetti collaterali (varia molto a seconda del regime, i probiotici possono migliorare la tollerabilità).

Una differenza di rischio assoluta dell’8-12% (corrispondente a un NNT/NNH di circa 10) si applica a tutti questi fattori di influenza clinica o farmacologica.

Raccomandazioni per il test di resistenza [2–5]:

Test di resistenza all’H. pylori obbligatorio dopo un fallimento del trattamento singolo/multiplo
Opzionale prima della terapia iniziale se la situazione di allergia è positiva, presenza di fattori di rischio clinici nominati, terapia antibiotica precedente frequente.

Altrimenti, il test di resistenza non è obbligatorio (considerazione costi-benefici). Per risparmiare sui costi, consiglio di aspettare il test rapido. Se questo è positivo, la biopsia può essere prelevata dall’HUT e inviata al laboratorio per il test di resistenza alla PCR anche dopo 48-72 ore, il che aumenta enormemente la resa positiva e fallisce solo nel 10% circa dei pazienti.

Raccomandazioni per la cosiddetta “terapia di prima linea o primaria”: i regimi raccomandati con i relativi dosaggi sono elencati nella tabella 2. Con l’introduzione delle terapie triple di una settimana all’inizio degli anni ’90, queste sono state dichiarate lo standard per la terapia primaria nella maggior parte dei Paesi occidentali. La base della raccomandazione è stata l’opinione delle cosiddette conferenze di consenso di Maastricht I, II, III (1997, 2002, 2007) [1], secondo cui le terapie triple di una settimana di IPP, claritromicina e amoxicillina o metronidazolo hanno tassi di successo dell’85-90% e i tassi di resistenza a macrolidi/claritromicina prima della terapia sono inferiori al 15-20%. Attualmente, tuttavia, i tassi di eradicazione in numerose meta-analisi sono in media solo del 75% per un regime triplo, il che è inaccettabile [5]. Le resistenze ai macrolidi sono spesso localmente superiori al 15%, nel periodo 2014-2017 secondo i propri dati locali di Aarau (n=200) esattamente al 20%. Clinicamente, è quasi impossibile registrare in modo affidabile tutte le terapie antibiotiche precedenti (cioè non solo quelle iniziate da H. pylori) di un paziente, per cui spesso una situazione di resistenza è già alla base [4,5]. Purtroppo, nessuna delle attuali linee guida tiene conto di questo aspetto, tanto che molti microbiologi, a differenza degli altri medici, richiedono il test di resistenza anche prima della prima (!) terapia di eradicazione, poiché la distinzione tra “terapia primaria e secondaria” dell’infezione da H. pylori [1–3] non rende giustizia alla realtà [5].

La tendenza è quindi chiaramente verso terapie quadruple piuttosto che triple, anche se queste purtroppo sono rimaste nella linea guida tedesca aggiornata (DGVS) del 2016 [3]. A mio avviso, si dovrebbe applicare in via prioritaria quanto segue (Tab. 3) Una terapia non contenente bismuto, cosiddetta concomitante di sette-dieci giorni con PPI, amoxicillina, claritromicina e metronidazolo (PPI-ACM) terapia combinata contenente bismuto con PPI e tetraciclina/metronidazolo/bismuto (Pylera^®PPI-BMT/Pylera^®) per 10-14 giorni Terapia di riserva dopo il fallimento di uno dei due regimi menzionati o se Pylera® non è disponibile: PPI più amoxicillina, levofloxacina (PPI-AL).

Terapia del fallimento dell’eradicazione (Tab. 3) [2–5]: In generale, questo dipende dal regime primario utilizzato, motivo per cui non è possibile fare una raccomandazione generale; al più tardi, è necessario effettuare in anticipo un test di resistenza! Con eradicazioni singole/multiple non riuscite, i tassi di resistenza aumentano drasticamente (Fig. 2). Nel frattempo, in assenza di informazioni sulla resistenza, si raccomanda di utilizzare uno dei due regimi rimanenti menzionati. Se questo non è sufficiente, si può ricorrere (raramente) a una combinazione di dieci giorni con PPI-amoxicillina-rifabutina o alla duplice terapia ad alto dosaggio tre volte al giorno con PPI-amoxicillina per quindici giorni.

Dall’esperienza clinica, si può concludere che la giovane età, il fumo attivo e un’infezione da H. pylori non associata all’ulcera dovrebbero dare motivo di prolungare la durata della terapia (aumento del tasso di successo del 5-10%). Al contrario, se la compliance è scarsa, occorre scegliere un regime che sia il più possibile di breve durata/facile da assumere. Se il paziente deve assumere 20 + 120 compresse in dieci giorni con il regime ^PPI-Pylera®, ma solo 56 compresse in sette giorni con la terapia quadrupla “concomitante”, la preferenza è chiaramente stabilita. È noto da numerosi studi che il regime ^PPI-Pylera® ha prestazioni drammaticamente scarse quando viene assunto per meno di sette giorni e il regime “concomitante” perde efficacia quando viene assunto per meno di cinque giorni.

Messaggi da portare a casa

La diminuzione delle nuove infezioni da H. pylori nell’Europa centrale è direttamente correlata alla diminuzione della mortalità da cancro gastrico e da ulcera peptica.
Il fenotipo della gastrite determina l’entità clinica in termini di associazione con l’acido.
Se non c’è un’indicazione obbligatoria per l’eradicazione dell’H. pylori, il test deve essere evitato se non comporta conseguenze terapeutiche. La diagnostica dell’H. pylori è espressamente sconsigliata durante la terapia in corso con inibitori della pompa protonica.
I fattori di rischio clinici devono essere inclusi nella selezione o stratificazione dei regimi terapeutici, nella misura in cui sono facilmente accertabili (età, fumo, diagnosi endoscopica, allergie, compliance).
La resistenza ai macrolidi e agli inibitori della girasi ha il maggiore impatto clinico (su tutti i regimi interessati) sul successo dell’eradicazione, il che favorisce il test di resistenza genotipica mediante PCR già nella diagnostica primaria nei gruppi a rischio (allergie agli antibiotici, frequenti terapie antibiotiche precedenti, fallimento documentato dell’eradicazione di H. pylori).

Letteratura:

Fischbach W, et al.: Linea guida S3 “helicobacter pylori e malattia da ulcera gastroduodenale” della Società tedesca per le malattie dell’apparato digerente e del metabolismo (DGVS) in collaborazione con la Società tedesca per l’igiene e la microbiologia, la Società per la gastroenterologia e la nutrizione pediatrica e. V., la Società tedesca per la reumatologia, AWMF-n. di registrazione 021/001. Z Gastroenterol 2009; 47(12): 1230-1263.
Malfertheiner P, et al: Gestione dell’infezione da Helicobacter pylori – il rapporto di consenso Maastricht V/Florence. Gut 2017; 66: 6-30.
Fischbach W, et al: S2k-guideline Helicobacter pylori e malattia da ulcera gastroduodenale. Z Gastroenterol 2016; 54: 327-363.
Graham DY, Lee YC, Wu MS: Terapia razionale dell’Helicobacter pylori: medicina basata sull’evidenza piuttosto che evidenza basata sulla medicina. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12: 177-186.
Driver G: Helicobacter pylori e ulcera gastroduodenale. Un commento aggiornato della linea guida tedesca S3. Med World 2010; 61: 204-212.
Wüppenhorst N, et al.: Studio prospettico multicentrico sulla resistenza antimicrobica dell’Helicobacter pylori in Germania. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2014; 69(11): 3127-3133.

PRATICA GP 2018; 13(9): 34-38